Potencial eléctrico, campo eléctrico, temperatura y pH en tumores y tejido sano circundante, generados por diferentes formas de arreglos de electrodos

Electric potential, electric field, temperature and pH in tumors and surrounding healthy tissue generated by different shapes of electrode arrays

Ing. Enaide Maine-Calzado^I, MSc. Maraelys Morales-González^II, Est. Ivelice González-Delgado^I, Dr. C. Luis Enrique Bergues-Cabrales^III, Dr. C. Francisco Monier-García^I

^IDepartamento de Telecomunicaciones, Facultad de Ingeniería Eléctrica, Universidad de Oriente, Cuba ]]> ^IIDepartamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Naturales y Exactas, Universidad de Oriente, Cuba
^IIIDepartamento de Ciencia e Innovación, Centro Nacional de Electromagnetismo Aplicado, Universidad de Oriente, Cuba, berguesc@yahoo.com

RESUMEN

La terapia electroquímica se usa para el control local de los tumores. El objetivo de este trabajo es mostrar las distribuciones espaciales del potencial eléctrico, el campo eléctrico, la temperatura y el pH generadas con diferentes formas de arreglos de electrodos para mejorar la descripción geométrica de los arreglos de electrodos. Estas magnitudes físicas se calculan en un dominio tridimensional que representa al tumor rodeado de su tejido sano. Los resultados numéricos demuestran cómo las distribuciones espaciales del potencial eléctrico, el campo eléctrico, la temperatura y el pH dependen de la geometría del arreglo de electrodos, la polaridad del electrodo y la tensión eléctrica aplicada a estos. Además, se hace mención a los productos tóxicos provenientes de las reacciones electroquímicas inducidas por la aplicación de una corriente eléctrica directa. Se concluye que el análisis integrado de estas variables permite proponer un arreglo de electrodos adecuado para la terapia de tumores.

Palabras clave: tumor, arreglos de electrodos, campo eléctrico, temperatura, pH.

ABSTRACT

Electrochemical therapyis used to control local of solid tumors. The aim of this paper is to show spatial distributions of the electric potential, electric field, temperature and pH generated by different shapes of electrode arrays to improve the geometrical description of electrode arrays. These physical quantities are calculated in a three-dimensional domain that represents the tumor surrounded of its healthy tissue. Numerical results demonstrate how the electric potential, electric field, temperature and pH spatial distributions depend strongly on the electrodes array geometry, electrode polarity and voltage applied to them. Additionally, it makes mention to toxic products from of electrochemical reactions induced by a direct current application. It is concluded that the integrated analysis of these variables permits to propose an adequate electrodes array for the tumor therapy.

Keywords: tumor, electrode arrays, electric field, temperature, pH.

INTRODUCCIÓN

La terapia electroquímica (EChT) consiste en la aplicación de una corriente eléctrica directa de muy baja intensidad, que se libera en el tumor por medio de electrodos implantados en este. La EChT ha demostrado ser eficiente en el control local de tumores sólidos, en pacientes [1] y animales de laboratorio [2]. Sin embargo, su efectividad decrece para tumores grandes [1-3]. Por otra parte, Pupo et al. [4] proponen que múltiples electrodos de agujas rectas que se insertan concéntricamente en el tumor, pueden ser eficientes para destruir tumores grandes porque las líneas de la densidad de corriente eléctrica cubren todo o la mayoría del volumen tumoral con daño mínimo al tejido sano circundante. Además, ellos evidencian que múltiples electrodos que se insertan colinealmente en la base del tumor cubren parcialmente el volumen del mismo. Estos arreglos de electrodos colineales son los que más se usan en los estudios no clínicos [2] y clínicos [1, 3].

Hoy en día, a pesar de los resultados promisorios de la EChT, la misma no se ha establecido como una terapia oncoespecífica más para el cáncer (cirugía, radioterapia y quimioterapia) porque el rango de dosis sigue siendo arbitrario y la relación dosis-respuesta no está bien establecida. Además, diferentes formas de electrodos se usan y la distribución óptima de electrodos no está bien determinada aún. Sin embargo, los modelos analíticos y numéricos bidimensionales (2D) y tridimensionales (3D) se reportan para mejorar la descripción geométrica de los arreglos de electrodos.

Los modelos 2D y 3D se dirigen fundamentalmente a la visualización de las distribuciones espaciales del potencial eléctrico (Φ) e intensidad del campo eléctrico (E) [5]; la temperatura (T) [6]; y Φ, E y T acopladas [7]. Sus resultados demuestran que las distribuciones espaciales de Φ, E y T dependen del tamaño del tumor, de la geometría del arreglo de electrodos y los parámetros de la terapia [8]. Los parámetros del arreglo de electrodos son el número, forma, localización y polaridad de los mismos, mientras los de la terapia incluyen la tensión eléctrica aplicada a los electrodos (ΔVo).

Estudios preclínicos y clínicos demuestran que el Φ, E y T no son los únicos que intervienen en la destrucción de los tumores sólidos, sino también los cambios de pH alrededor de los electrodos. Los productos tóxicos provenientes de las reacciones electroquímicas inducidas por la acción de la EChT se consideran el principal mecanismo antitumoral de la EChT [9, 10].

González et al. [11] evidencian experimentalmente cómo las distribuciones espaciales del daño tisular, E, T y del pH adoptan la geometría del arreglo de electrodos en piezas de papa 3D (Solanum tuberosum L.). Este hallazgo experimental se observa en cada corte transversal de las piezas de papa 3D. Además, el patrón espacial del daño tisular y los procesos electroquímicos alrededor de cada electrodo en la pieza de papa 3D son similares a los que se observan en tumores [9, 10]. Además, González et al. [11] sugieren la necesidad de un análisis integrado de las distribuciones espaciales 3D de Φ, E, T, pH, daño tisular y geometría del arreglo de electrodos.

Se asume que:

1. Una región heterogénea consistente de un tumor sólido esférico lineal, homogéneo e isotrópico de radio R (cm), conductividad eléctrica promedio constante σ₁ (S/m) y conductividad térmica promedio constante k₁ (W/cm ^oC), rodeado por el tejido sano lineal, homogéneo e isotrópico de conductividad eléctrica promedio constante σ2 (S/m) y conductividad térmica promedio constante k₂ (W/cm ^oC). Ambos tejidos están separados por una interface ∑ (figura 1a). Los valores escalares medios de los tensores σ1, σ2, k₁ y k₂ (valores promedios sobre el volumen completo del tumor) se asumen en otros estudios [12, 13].

2. Múltiples electrodos de platino en forma de agujas rectas se insertan paralelos al eje z (figuras 1b, c). Cada electrodo se separa a una distancia d. La diferencia de potencial que se aplica a los electrodos es δVo = 12 V (+6 V para los ánodos y –6 V para los cátodos). Esto supone que el modo de terapia que se usa es el de tensión eléctrica. Los detalles de las Configuraciones I (arreglo colineal de electrodos) y II (arreglo concéntrico de electrodos) se muestran en la tabla 1.

3. Un electrodo de aguja es un alambre recto de radio a, conductividad eléctrica mucho mayor que σ1 y profundidad de inserción en el tumor L (parte del electrodo en contacto directo con el tumor). La parte del electrodo en contacto con el tejido sano circundante se aísla eléctricamente con una cánula plástica, como se garantiza en el experimento [1, 3].

4. Los ánodos (electrodo con polaridad positiva) se consideran fuentes de iones H⁺ mientras los cátodos (electrodo con polaridad negativa) fuentes de iones OH^-. Estos iones se deben a los mecanismos asociados con los procesos electrolíticos en un medio acuoso, que tienen lugar en su superficie.

TABLA 1. PARÁMETROS PARA LAS CONFIGURACIONES I Y II

donde

L es la longitud de los electrodos que se insertan dentro del tumor. La dirección de profundidad de inserción es a lo largo de la dirección z.

^aver figura 1b.

^bver figura 1c.

Distribución espacial del potencial eléctrico, campo eléctrico, temperatura y pH

El potencial eléctrico en el tumor (Φ₁) es la solución de la ecuación no lineal de Poisson para una región entera fuera de los electrodos. El potencial eléctrico en el tejido sano circundante (Φ₂) es la solución de la ecuación de Laplace. Las distribuciones espaciales de Φ₁ y Φ₂ satisfacen las condiciones de fronteras . En ambos tejidos, la intensidad del campo eléctrico y la temperatura se calculan a partir del gradiente del potencial escalar (ecuación 1) y la ecuación estacionaria de Pennes (ecuación 2), respectivamente, dadas por:

Las temperaturas T₁ y T₁ satisfacen las condiciones de fronteras en la interface . T_a es la temperatura arterial. Para las simulaciones numéricas, R=2,5 y 5 cm; σ1 =0,4S/m; σ2 =0,2 S/m [13]; k₁ =0,564 W/mK; k₂ =0,002 2 W/cm o C [12]; T_a =37 ^oC; c_b1=3 840 Jkg^-1K^-1; c_b2=2,3 Jkg^-1oC^-1; ρ_b1=1 039 kgm^-3; ρ_b2=0,9 kgcm^-3; w_b1=w_b2=0,007 15 s^-1 y q₁´´´=q₂´´´=10,437 Wm^-3 [14]. En general, w_b1, w_b2, q₁´´´ y q₂´´´ son diferentes. Para los cálculos, las unidades de metro y Kelvin se convierten a centímetro y a grados Celsius, respectivamente.

La ecuación de biocalor de Pennes es la que más se acepta para el cálculo de la transferencia de calor en tejidos [15]. Sin embargo, la ecuación 2 se usa porque ΔVo es invariable y las variaciones transitorias de temperatura, que aparecen durante los primeros momentos de la aplicación de la terapia, se desprecian con respecto a los efectos térmicos que se inducen en el tumor por la aplicación de ΔVo. Además, las variaciones de T_i se deben a las no linealidades que se introducen en los coeficientes σi (i=1; 2), como reportan Lackovic et al. [15]. Cuando transcurre el tiempo, los coeficientes σi cambian por las modificaciones de las propiedades eléctricas del tumor, debido a que E_i y T_i se modifican por la aplicación de ΔVo [15, 16].

Para la simulación de la geometría, mallado y solución, se utiliza el paquete comercial de software de elementos finitos Comsol Multiphysics 4.4 (COMSOL AB, Suecia, número de licencia 2074929 FNL, Laboratorio de Electromagnetismo Computacional, UNICAMP, Brasil).

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Las figuras 2 y 3 muestran las distribuciones espaciales del campo eléctrico (a), potencial eléctrico (b) y temperatura (c) que generan las Configuraciones I y II en el tumor y en el tejido sano circundante, en tres planos z=0; 1,25 y 2,1 cm, respectivamente. La tabla 2 muestra los valores de E_1max, E_1min, T_1max, T_1min y Q en el tumor y E_2max y T_2max en el tejido sano circundante, en estos tres planos, para cada configuración de electrodo.

La tabla 2 evidencia que las distribuciones espaciales del potencial eléctrico, campo eléctrico, temperatura y los valores de E_1max, E_1min, T_1max, T_1min, Q, E_2max y T_2max, dependen del tipo de configuración de electrodos. Las Configuraciones I y II inducen valores similares de E_1max, T_1max, T_1min y Q en cada plano del tumor. Las figuras 2 y 3 muestran que las Configuraciones I y II generan una distribución espacial no homogénea del campo eléctrico y de la temperatura en el tumor. Sin embargo, la Configuración II distribuye el campo eléctrico y la temperatura en una región mayor del volumen del tumor que la Configuración I. Además, las simulaciones revelan que las cantidades del flujo de calor se dirigen en las direcciones x, y, z, llamadas Qx, Qy y Qz, respectivamente. El flujo de calor neto por plano resulta de la suma de Qx, Qy y Qz en esos puntos, en el tumor.

TABLA 2. VALORES DEL CAMPO ELÉCTRICO, TEMPERATURA Y FLUJO DE CALOR NETO QUE GENERAN LAS CONFIGURACIONES I Y II EN EL TUMOR Y EN EL TEJIDO CIRCUNDANTE, EN DIFERENTES PLANOS

Los valores E_1max, E_1min, T_1max, T_1min y Q son el campo eléctrico máximo, el campo eléctrico mínimo, la temperatura máxima, la temperatura mínima y el flujo de calor neto en cada plano del tumor (z=0; 1,25 y 2,1 cm), respectivamente. E_2max y T_2max son el campo eléctrico máximo y la temperatura máxima en el tejido sano circundante en dichos planos, respectivamente.

Las distribuciones espaciales del potencial eléctrico y campo eléctrico que generan las Configuraciones I y II, en modo voltaje, concuerdan con las que se reportan en modo corriente para estas mismas Configuraciones de electrodos [4]. Esta concordancia es de relevancia para la EChT por las dos razones siguientes. Primero, la EChT se puede aplicar indistintamente en modo de corriente eléctrica o de tensión eléctrica, como se hace en la clínica [1, 3]. Segundo, el arreglo de electrodos que se usa para EChT puede ser propuesto a partir de las simulaciones, tanto en modo de tensión eléctrica como de corriente eléctrica.

Es importante señalar que, en el modo de corriente eléctrica, la intensidad de la corriente eléctrica directa es constante y la tensión eléctrica cambia en dependencia de cómo varía la resistencia eléctrica del tumor durante la aplicación de la EChT. En contraste, en el modo de tensión eléctrica, la tensión eléctrica es constante y la intensidad de la corriente eléctrica directa cambia acorde a las variaciones de la resistencia eléctrica del tumor durante la aplicación de la EChT. Este cambio de la resistencia eléctrica del tumor, en ambos modos de aplicación de la EChT, se debe a las alteraciones biofísico-químicas [10, 17] y mecanismos de muerte celular (apoptosis y necrosis) que se inducen en este tejido [1, 3, 9, 18].

Las simulaciones evidencian que los patrones espaciales del potencial eléctrico, campo eléctrico y temperatura son similares en cada plano del tumor cuando se usan electrodos de agujas rectas. Además, estos patrones espaciales adoptan la forma de la geometría del arreglo de electrodos. Estos dos resultados concuerdan con el experimento [11, 19] y otras simulaciones [4, 20]. Por otro lado, el hecho de que los valores de Φ y E tienden a cero, y los de T tienden a sus valores fisiológicos (T=37 ^oC) en el tejido sano circundante puede explicar los efectos adversos mínimos que se reportan en los experimentos [1-3].

La temperatura T inducida en el tumor se debe al efecto Joule [3, 4], el cual introduce calentamiento del tejido que se puede asociar al eritema que se observa en la piel de los pacientes con cáncer de mama tratados con EChT [3]. Valores de T≥42 ^oC inducen daños irreversibles en el tumor, el cual es más sensible a T que el tejido normal (a partir de 45 ^oC se observa desnaturalización de las proteínas). Por otra parte, Cury et al. [19] concluyen que el efecto antitumoral de la EChT se debe principalmente a los procesos electroquímicos y no a T.

En la literatura se documenta que el mecanismo fundamental de destrucción del tumor son los productos tóxicos provenientes de las reacciones electroquímicas que se inducen en este por la acción de la EChT [2, 9, 10, 11, 17-19, 21]. En estos trabajos se reporta que alrededor del ánodo se induce un pH ácido (≤3), necrosis y apoptosis, deshidratación del tejido, y las formaciones del ion hidrógeno (H⁺) y de los gases oxígeno (O₂) y cloro (Cl₂). La presencia del ion H⁺ se explica a partir de la electrólisis del agua alrededor del ánodo ( 2H₂O<->O₂+4H⁺+4e^-). El pH ácido se debe a la formación del ácido clorhídrico (H⁺+Cl^-->HCl). Además, alrededor del cátodo se induce un pH básico (≥10), necrosis, hidratación del tejido, y las formaciones del ion hidroxilo (OH^-) y del gas hidrógeno (H₂). El ion OH^- resulta de la electrólisis del agua alrededor del cátodo (2H₂O+2e^-<->H₂+2OH^-). El pH básico se debe a la formación del hidróxido de sodio ( N_a⁺ + OH^- -> N_aOH). Los iones sodio (N_a⁺) y cloruro (Cl^-) se forman a partir de la descomposición del cloruro de sodio (N_aCl), por medio de la siguiente reacción química N_aCl->N_a⁺+Cl^- [10]. Además, la movilidad y las concentraciones de especies H + y OH - modifican sus coeficientes de difusión.

En diferentes estudios se reporta que en regiones del tumor [10] y de la papa [11] alejadas de los electrodos el pH no cambia (6<pH<7). Además, Cabrales et al. [22] proponen la formación del estrés oxidativo a partir del anión superóxido ( ^.O₂^-) en el ánodo, por medio de la reacción O₂+e^-->^.O₂^-. En contraste, Miklavcic et al. [23] reportan la formación de este anión en el cátodo. Wartenberg et al. [24] explican el mecanismo de la apoptosis a partir de la formación de las especies reactivas del oxígeno. Por otra parte, Kim et al. [25] evidencian los procesos electroquímicos que acontecen en la interface electrodo-tejido para diferentes tipos de materiales del electrodo.

A diferencia del mecanismo de formación del NaOH que se propone en [10], en este trabajo se sugiere que el mismo se forma a partir del metal sodio, Na(s), el cual resulta porque el ion N_a⁺ adquiere un electrón (e^-), dada por la ecuación N_a⁺ + e^- -> N_a(s). Na(s) en consecuencia reacciona inmediatamente con agua para producir el NaOH y el gas H₂, por medio de la reacción química 2N_a(s) + 2H₂O->2N_aOH + H₂ + ΔQ. ΔQ>0 significa que la reacción es exotérmica. Este hecho puede explicar el calentamiento del cátodo en tumores [3] y en papa [11]. ΔQ depende de la intensidad de la corriente directa y del tiempo de exposición, principalmente del transporte de masa (difusión iónica, como resultado de la transferencia de temperatura. Además, el área ácida alrededor del ánodo se puede explicar también por la formación del ácido hipocloroso (Cl₂(aq)+H₂O->H⁺+Cl^-). No se descarta que las formaciones del HCl y HClO se expliquen a partir de la hidrólisis del cloro Cl₂+H₂O->HClO+HCl.

Aunque los resultados no se muestren en este trabajo, las concentraciones de los iones H⁺ y OH^- se pueden calcular a partir de la siguiente ecuación en derivadas parciales , donde C_i y D_i son la concentración y coeficiente de difusión de cada especie iónica. Además, los frentes de pH ácidos y básicos se pueden simular por medio de la solución numérica de esta ecuación, manteniendo constante los parámetros C^o_H+=1 x 10^-7 mol/dm³, C^o_OH-=1 x 10^-7 mol/dm³, D_H+=6,25 x 10^-5 cm/s y D_OH-=3,52 x 10^-5 cm/s [21]. Es importante destacar que estos valores de los coeficientes D_i y C_i para los iones H⁺ y OH^- se seleccionan porque durante la estimulación eléctrica, los electrones reaccionan con las moléculas de agua en la vecindad del cátodo para producir iones hidróxido, mientras alrededor del ánodo se forman protones. Por lo tanto, los gradientes de iones H⁺ y OH^-, a través del tejido, se forman entre la interface ánodo-tejido y cátodo-tejido.

CONCLUSIONES

El análisis integrado del potencial eléctrico, intensidad del campo eléctrico, temperatura y pH permite conocer como estas magnitudes dependen de la geometría del arreglo de electrodos, lo cual es de vital importancia para la propuesta de arreglos de electrodos que mejoren la efectividad de la EChT. Además, el mismo sienta las bases para la optimización del arreglo de electrodos más adecuado y su futura aplicación a la planeación terapéutica y terapia personalizada.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen al Dr. Hugo Enrique Hernández Figueroa y Leonardo Lorenzo Bravo Roger por autorizar el uso del paquete de software Comsol Multiphysics 4.4.

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Dr. C. Luis Enrique Bergues-Cabrales, Departamento de Ciencia e Innovación, Centro Nacional de Electromagnetismo Aplicado, Universidad de Oriente, Cuba, berguesc@yahoo.com