Palabras clave: HIPERPROLACTINEMIA/quimioterapia. LISURIDA/uso terapéutico. BROMOCRIPTINA/uso terapéutico. PROLACTINA/sangre. AMENORREA. GALACTORREA. OLIGOMENORREA.
La lisurida (lysenil, dopergin) en dosis pequeña posee efectos antiserotonínicos, por lo que se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de la migraña6-8 y en dosis mayores tiene una importante actividad dopaminérgica, con elevada afinidad, en el sistema nervioso por los receptores dopaminérgicos del cuerpo estriado y del hipotálamo, sus neuronas son responsables de la liberación de dopamina. Se fija también en los receptores dopaminérgicos de los lactotropos de la adenohipófisis. En ese sentido tiene una actividad, cuando menos, 10 veces mayor que la bromocriptina para disminuir los niveles de prolactina.8
La actividad inhibitoria de la secreción de prolactina comienza a la hora de administrada una dosis única del medicamento y se mantiene por 8 a 12 horas y parece ser acumulativa con dosis repetidas. En seres humanos, una dosis única de 0,1 mg de lisurida por vía oral fue capaz de disminuir los niveles plasmáticos de prolactina, y este efecto se incrementó con la continuidad del tratamiento.9 En pacientes con prolactinoma, el efecto supresor de la prolactina se prolonga mucho más allá de la suspensión del fármaco, sin que se haya observado un "efecto rebote".4,5,10
El tratamiento con lisurida, de manera similar que con otros agonistas dopaminérgicos, reduce el volumen de los macroprolactinomas en un alto porcentaje de los casos tratados y si se decide la conducta neuroquirúrgica, el pretratamiento con lisurida resulta muy útil para mejorar los resultados de la cirugía.4
En un ensayo clínico controlado donde compararon lisurida y bromo-criptina, se encontraron efectos clínicos similares con las dosis de 0,2 y 2,5 mg, respectivamente.9 También se ha informado que los efectos secundarios son menores y mejor tolerados que con bromocriptina. Por estas razones decidimos evaluar la eficacia y seguridad de la lisurida como un proceder terapéutico alternativo en el tratamiento de la hiperprolactinemia.
Estas pacientes asistían a la consulta de hiperprolactinemia del Instituto Nacional de Endocrinología. Les confeccionamos un modelo especial de historia clínica, donde recogimos los datos generales, patrón menstrual, antecedentes obstétricos y patológicos, así como la aparición de cualquier síntoma imputable a la ingestión de estos medicamentos. Las asignamos aleatoriamente a 2 grupos de tratamiento: el grupo I recibió bromocriptina (parlodel*) en dosis diaria de 2,5 mg y el grupo II, lisurida (lysentil forte**) en dosis diaria de 0,2 mg, durante un mes.
Las pacientes acudieron a consulta semanalmente para exploración física general y mamaria, así como para conocer la presencia de algún efecto colateral atribuible al medicamento correspondiente. A todas se les determinó prolactina plasmática en los momentos siguientes: basal y los días 1, 7, 14, 21 y 28 después de iniciado el tratamiento.
Los resultados del tratamiento se analizaron, en ambos grupos, comparando los valores de la prolactina plasmática basal y en cada momento evaluativo utilizando la prueba de rangos señalados y pares igualados de Wilcoxon. Se aplicó la prueba U de Mann-Whitney para comparar entre ambos grupos la edad, la prolactina basal y la mediana de la prolactina expresada en porcentaje del valor basal.
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Calculamos el porcentaje de efectos colaterales atribuidos al tratamiento con cada medicamento y comparamos los grupos mediante la prueba de X2. Utilizamos en todo momento, un nivel de significación estadística de a = 0,05.Informamos a las pacientes las características de la investigación y su derecho de abandonarla en cualquier momento que lo dispusieran. Obtuvimos el consentimiento por escrito de todas ellas.
Grupos de estudio | | | ||
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Bromocriptina (n = 10) | ]]> 28 | | | |
Lisurida (n = 10) | | | | |
En la figura 1 se observa cómo a las 24 horas de instaurado el tratamiento, los niveles plasmáticos de prolactina descendieron significativamente (p < 0,05) en el grupo que recibió bromocriptina, con un valor de la mediana de 1 551 mU/L (417 - 1 700 mU/L), mientras que para aquellas pacientes que recibieron lisurida, el descenso en las cifras de prolactina no fue estadísticamente significativo. La mediana mostró un valor de 1 025 mU/L con un rango más amplio de 272 a 7 880 mU/L. A los 7, 14, 21 y 28 días del tratamiento, la mediana de la prolactina plasmática descendió en ambos grupos de manera significativa (p < 0,01) a valores menores de 820 mU/L. En el análisis comparativo entre grupos, en ningún momento observamos diferencias estadísticamen- te significativas. ]]>
Fig.1En la figura 2 se aprecia el resultado de la mediana del porcentaje de disminución de la prolactina en relación con el valor basal. A las 24 horas de iniciado el tratamiento, en ambos grupos se constató un descenso estadísticamente significativo (p < 0,05) de alrededor del 35 % de las cifras de prolactina. El que recibió bromocriptina, a los 7 días presentó el mayor descenso con el 65,7 % y en los días sucesivos el porcentaje de disminución de la PRL osciló en un 60 % (p < 0,01). Las pacientes que recibieron lisurida, a los 7 días de tratamiento presentaron un descenso significativo de la prolactina (p < 0,01) con un valor de la mediana del 56,9 %, algo menor que en el grupo I, sin embargo en lo sucesivo, el porcentaje de descenso se incrementó progresivamente terminando a los 28 días con un valor de la mediana del 73,6 %. En ningún momento hallamos diferencias significativas estadísticamente al comparar ambos grupos (p > 0,05).
Fig.2
Al final del estudio, 4 pacientes del grupo de bromocriptina y 5 del de lisurida, normalizaron las cifras de prolactina (< 640 mU/L).
La constipación, hipotensión arterial postural, astenia y somnolencia fueron las manifestaciones más frecuentemente señaladas en ambos grupos, pero en ningún caso fue superior al 20 %, y no hubo necesidad de suspender el tratamiento.
En estudios previos se ha señalado que la dosis mínima óptima de lisurida es de 0,2 mg diarios, y el efecto supresor sobre la prolactina se prolonga mucho más allá de la suspensión del fármaco, sin que se haya observado un efecto de "rebote".4,5,9,10 En este estudio se pudo apreciar una tendencia a disminuir progresivamente los niveles de prolactina con el tratamiento de lisurida, sin embargo, en las pacientes tratadas con bromocriptina esta tendencia no fue tan evidente.
Horowski11 en 1978, demostró que el efecto supresor de la lisurida sobre los niveles de prolactina se logra a baja dosis, entre 0,1 y 0,2 mg y que este efecto supresor se incrementa con la dosis y el tiempo de tratamiento.
La administración de lisurida en dosis de 0,1 a 0,2 mg hace descender la prolactina plasmática, muy probablemente por 2 mecanismos relacionados con la dopamina: disminución de la liberación por parte de los lactotropos hipofisarios y destrucción del material almacenado en su retículo endoplásmico. La lisurida tiene una elevada afinidad, en el sistema nervioso, por los receptores dopaminérgicos del cuerpo estriado y del hipotálamo, sus neuronas son responsables de la liberación de dopamina. Se fija también en los receptores dopaminérgicos de los lactotropos de la adenohipófisis. En este sentido se señala que tiene una actividad, cuando menos, 10 veces mayor que la bromoergocriptina para disminuir la prolactina.8
Los efectos colaterales informados en estudios previos que han utilizado lisurida son menores y mejor tolerados que con bromoergocriptina.10 Nosotros encontramos pocos efectos secundarios y en ningún momento necesitaron tratamiento o fue necesario suspender el fármaco. Tampoco encontramos dife-rencias en relación con la bromocriptina. La astenia, la constipación, la hipotensión postural y la somnolencia fueron los efectos más reportados.
Algunos estudios han encontrado menos efectos secundarios con el uso de lisurida comparado con la bromocriptina, esto se ha tratado de explicar por el hecho de que la lisurida pertenece químicamente al grupo de los aminoalcaloides dentro de los derivados del cornezuelo de centeno, los que tienen una menor afinidad por los receptores del centro del vómito en el área del diencéfalo, que los derivados peptídicos, a los cuales pertenece la bromocriptina.12 ]]>
En conclusión, la lisurida es un fármaco eficaz, que a la semana alcanza el efecto máximo como supresor de la prolactina con dosis de 0,2 mg diarios, y que por sus efectos secundarios ligeros es una buena opción terapéutica para el tratamiento de la hiperprolactinemia idiopática.Key words: HYPERPROLACTINEMIA/drug therapy. LYSURIDE/therapeutic use. BROMOCRIPTINE/therapeutic use. PROLACTIN/blood. AMENORRHEA, GALACTORRHEA. OLIGOMENORRHEA. ]]>