Dr. Raydel Martínez Sánchez,1 Dr. Alberto Pérez Sierra,2 Lic. Ana Margarita Obregón Fuentes,3 Lic. Islay Rodríguez González,4 Lic. Alberto Baly Gil,5 Dra. Morelia Baró Suárez,6 Lic. José Rodríguez Silveira7 y Dra. Delfina Bermond Gastón8
Se realizó un ensayo clínico controlado y aleatorizado, con el objetivo de evaluar la reactogenicidad e inmunogenicidad de la vacuna cubana trivalente contra la leptospirosis humana (vax-SPIRAL) en grupos de voluntarios sanos con la utilización de diferentes esquemas de vacunación. Se empleó como control una vacuna de procedencia rusa. Las reacciones adversas evaluadas fueron síntomas y signos locales (dolor, rubor, infiltración local, prurito, necrosis y absceso) y generales (fiebre, febrícula, cefalea, lipotimia, náuseas, vómitos, rash y malestar general). Los resultados obtenidos demostraron la inocuidad de la vacuna, al no presentarse reacciones adversas graves. La febrícula y el dolor local ligero fueron los signos y síntomas que aparecieron en magnitudes aceptables. La fiebre apareció en un número reducido de voluntarios. Las reacciones adversas reportadas en los grupos vacunados con diferentes esquemas de la vacuna cubana y los inmunizados con la vacuna rusa fueron similares. La mayoría de los síntomas y signos desaparecieron a las 72 h. La seroconversión obtenida resultó similar a otras bacterinas contra la leptospirosis. Los resultados obtenidos permiten concluir que la vacuna es segura y poco reactogénica para adultos humanos.
DeCS: LEPTOSPIROSIS/inmunología; LEPTOSPIROSIS/prevención & control; ZOONOSIS; VACUNAS/efectos adversos; VACUNACION.
La leptospirosis, considerada la zoonosis más diseminada en el mundo, tiene gran importancia en medicina humana y veterinaria,1-4 porque ocasiona grandes afectaciones a la salud del hombre y los animales, así como a la economía.
En Cuba la enfermedad presentó una tendencia ascendente, fundamentalmente a partir de 1991 cuando la mayoría de las provincias incrementaron sus tasas de incidencia (Boletín epidemiológico semanal: Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí, 1993;vol. 3 No. 52).
La vacunación a grupos de riesgo constituye una de las medidas de protección más útiles en el hombre para evitar la infección, unida a otras de carácter personal y ambiental. ]]>
El presente ensayo se justificó desde el punto de vista ético, pues se realizó en un grupo de personas que fueron beneficiadas con la aplicación de esta vacuna, porque representan grupos de riesgo, por su ocupación.
El estudio se realizó de acuerdo con los principios éticos que tienen su origen en la Declaración de Helsinki, de tal manera que los derechos, la seguridad y el bienestar de los voluntarios fueron protegidos y además, consistentes con las buenas prácticas clínicas y los requisitos reguladores pertinentes.
Se realizó un ensayo clínico controlado de fase II, prospectivo, aleatorizado a simple ciegas, con la participación de 667 voluntarios aparentemente sanos, de la empresa LABIOFAM, que cumplieron el esquema completo de 2 dosis, distribuidos en 5 grupos de estudio (tabla 1), para evaluar la reactogenicidad e inmunogenicidad de la vacuna. Se tuvo en cuenta que otras vacunas ya conocidas con hidróxido de aluminio como adyuvante permiten intervalos entre dosis más amplios.
Tabla 1. Población del estudio según diferentes grupos en cada dosis
Grupos | 1ra.dosis (n) | 2da.dosis (n) |
I | ]]> 188 | 150 |
II | 172 | 131 |
III | 149 | 120 |
IV | 135 | 82 |
V | 247 | 184 |
Total | ]]> 891 | 667 |
Grupo I: voluntarios vacunados con vacuna rusa; Grupo II: vacuna cubana, esquema de 0 a 4 semanas;
Grupo III: vacuna cubana, esquema de 0 a 6 semanas; Grupo IV: vacuna cubana,
esquema de 0 a 8 semanas; Grupo V: vacuna cubana, esquema de 0 a 10 semanas.
Los criterios de inclusión establecidos fueron: voluntariedad de participación, hombres y mujeres no embarazadas entre 18 y 64 años de edad y cumplir con la condición de aparentemente sano.
En los grupos de estudio fue utilizada la vacuna cubana inactivada contra la leptospirosis humana. Los componentes básicos por dosis de 0,5 mL son: ]]>
Células del serovar canicola | 50 a 80 x 106 |
Células del serovar copenhageni | 50 a 80 x 106 |
Células del serovar mozdok | 50 a 80 x 106 |
Gel de hidróxido de aluminio | 1 mg |
Tiomersal | 0,05 mg |
PBS (CSP) | 0,5 mL |
En el grupo control, se aplicó la vacuna rusa, que contiene los serovares grippotyphosa, pomona, icterohaemorragiae y hebdomadis. La vacuna es líquida, ligeramente opalescente y el agente conservante es el fenol. Se aplicaron 2 mL en la primera dosis y 2,5 mL en la segunda dosis.
]]>
Grupos | 1ra. | 2da. | 3ra. | 4ta. | 5ta. | 6ta. |
Grupo I | ]]> To | 1 semana | 21* | 180* | 270* | 360* |
Grupo II | | 4 semana | | | ]]> | |
Grupo III | | 6 semana | | | | |
Grupo IV | | 8 semana | ]]> | | | |
Grupo V | | 10 semana | | | | |
En relación con la febrícula (tablas 2 y 3), durante la primera dosis esta manifestación apareció en las primeras 24 h en porcentajes bajos, y dentro de estos le correspondió al grupo II la mayor frecuencia con 6,5 %, continuó el grupo I al cual se le aplicó la vacuna rusa. Situación similar se reporta durante la segunda dosis y esta manifestación se prolongó hasta las 72 h. La temperatura mayor o igual que 38 oC, se presentó en voluntarios de los grupos I, II y IV, posterior a la primera dosis durante el primer día en un voluntario; similar situación ocurre durante la segunda dosis, donde se presenta en semejantes grupos, en esta ocasión con 2, 2 y 3 casos, y se prolongó hasta las 48 h.
Tabla 2. Frecuencia de la febrícula por grupos de estudio. Primera dosis
Grupos | Grupo I | Grupo II | Grupo III | ]]> Grupo IV | Grupo V | |||||
Días | No. | % | No. | % | No. | % | No. | % | ]]> No. | % |
1ro. | 9 | 4,3 | 12 | 6,5 | 4 | 2,4 | 6 | 4,1 | ]]> 7 | 2,8 |
2do. | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ]]> 0 | 0 |
3ro. | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ]]> 0 | 0 |
4to. | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ]]> 0 | 0 |
5to. | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ]]> 0 | 0 |
6to. | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ]]> 0 | 0 |
7mo. | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ]]> 0 | 0 |
Tabla 3. Frecuencia de febrícula en los grupos de estudio. Segunda dosis
Grupos | Grupo I | Grupo II | Grupo III | Grupo IV | Grupo V | |||||
Días | No. | % | No. | % | No. | % | No. | % | No. | % |
1ro. | 8 | 3,9 | 8 | 4,3 | 4 | 2,4 | 1 | 0,7 | 7 | 2,8 |
2do. | 8 | 3,9 | 8 | 4,3 | 4 | 2,4 | 1 | 0,7 | 7 | 2,8 |
3ro. | 8 | 3,9 | 8 | 4,3 | 4 | 2,4 | 1 | 0,7 | 7 | 2,8 |
4to. | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
5to. | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
6to. | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
7mo. | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
El malestar general (tablas 4 y 5) fue referido durante la primera dosis en todos los grupos, en porcentajes bajos hasta el cuarto día, se señaló que el primer día el grupo I tuvo la mayor frecuencia con 13,3 % , continúan los grupos II y III con 9,3 y 7,3 %, respectivamente. Todos los grupos iban disminuyendo la frecuencia hasta las 72 h, pero los voluntarios que recibieron vacuna rusa continuaron con 2 reportes hasta el quinto día. En relación con la segunda dosis, el período de duración de esta manifestación es similar a lo ocurrido en la primera dosis, en general, de intensidad ligera y en este caso los vacunados con vacuna rusa fueron los que más reportaron esta manifestación.
Tabla 4. Ocurrencia de malestar general en los grupos de estudio. Primera dosis
Grupos | Grupo I | ]]> Grupo II | Grupo III | Grupo IV | Grupo V | |||||
Días | No. | % | No. | % | No. | % | ]]> No. | % | No. | % |
1ro. | 25 | 13,3 | 16 | 9,3 | 11 | 7,3 | ]]> 6 | 4,4 | 17 |
6,9 |
2do. | 5 | 2,7 | 5 | 4,7 | 5 | ]]> 3,3 | 3 | 2,2 | 6 | 2,4 |
3ro. | 0 | 0 | 6 | 3,5 | 1 | ]]> 0,7 | 1 | 0,7 | 4 | 1,6 |
4to. | 2 | 1,1 | 0 | 0 | 2 | ]]> 1,3 | 1 | 0,7 | 0 | 0 |
5to. | 2 | 1,1 | 0 | 0 | 0 | ]]> 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
6to. | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ]]> 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
7mo. | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ]]> 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Tabla 5. Ocurrencia de malestar general en los grupos de estudio. Segunda dosis
Grupos | Grupo I | Grupo II | Grupo III | ]]> Grupo IV | Grupo V | |||||
Días | No. | % | No. | % | No. | % | No. | % | ]]> No. | % |
1ro. | 23 | 15,3 | 15 | 11,5 | 11 | 9,2 | 5 | 6,1 | ]]> 5 | 2,7 |
2do. | 1 | 0,7 | 2 | 1,5 | 3 | 2,5 | 2 | 2,4 | ]]> 4 | 2,2 |
3ro. | 1 | 0,7 | 2 | 1,5 | 1 | 0,8 | 0 | 0 | ]]> 3 | 1,6 |
4to. | 2 | 1,3 | 1 | 0,8 | 0 | 0 | 0 | 0 | ]]> 0 | 0 |
5to. | 2 | 1,3 | 0 | 0 | 2 | 1,7 | 1 | 1,2 | ]]> 0 | 0 |
6to. | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ]]> 0 | 0 |
7mo. | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ]]> 0 | 0 |
El porcentaje de aparición del dolor local (tablas 6 y 7), en las primeras 24 h durante la primera dosis estuvo entre 18,0 y 28,5 %, este último correspondió al grupo II de la vacuna cubana, posteriormente hubo una disminución en los porcentajes de los grupos. En el transcurso de la segunda dosis, aunque los valores reportados fueron menores, el comportamiento en tiempo y en grupo fue similar. La intensidad del dolor fue ligera y no impidió la realización de las labores cotidianas.
Tabla 6. Frecuencia del dolor local en los grupos de estudio. Primera dosis
Grupos | Grupo I | Grupo II | Grupo III | Grupo IV | Grupo V | |||||
Días | ]]> No. | % | No. | % | No. | % | No. | % | No. | % |
1ro. | ]]> 51 | 27,1 | 49 | 28,5 | 27 | 18,0 | 30 | 22,2 | 56 | 22,7 |
2do. | ]]> 19 | 10,1 | 38 | 22,1 | 24 | 16,0 | 24 | 17,8 | 33 | 13,4 |
3ro. | ]]> 7 | 3,7 | 16 | 9,3 | 10 | 6,7 | 7 | 5,2 | 15 | 6,1 |
4to. | ]]> 2 | 1,1 | 1 | 0,6 | 4 | 2,7 | 3 | 2,2 | 6 | 2,4 |
5to. | ]]> 2 | 1,1 | 1 | 0,6 | 3 | 2,0 | 1 | 0,7 | 5 | 2,0 |
6to. | ]]> 0 | 0 | 1 | 0,6 | 2 | 1,3 | 0 | 0 | 3 | 1,2 |
7mo. | ]]> 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0,4 |
Grupos | Grupo I | Grupo II | Grupo III | Grupo IV | Grupo V | |||||
Días | No. | % | No. | ]]> % | No. | % | No. | % | No. | % |
1ro. | 31 | 20,7 | 32 | ]]> 24,4 | 24 | 20,0 | 7 | 8,5 | 32 | 17,3 |
2do. | 6 | 4,0 | 13 | ]]> 9,9 | 12 | 10,0 | 4 | 4,9 | 15 | 8,2 |
3ro. | 3 | 2,0 | 5 | ]]> 3,8 | 9 | 7,5 | 2 | 2,4 | 9 | 4,9 |
4to. | 2 | 1,3 | 0 | ]]> 0 | 4 | 3,3 | 2 | 2,4 | 5 | 2,7 |
5to. | 2 | 1,3 | 0 | ]]> 0 | 3 | 2,5 | 1 | 1,2 | 4 | 2,2 |
6to. | 0 | 0 | 0 | ]]> 0 | 2 | 1,7 | 0 | 0 | 3 | 1,6 |
7mo. | 0 | 0 | 0 | ]]> 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0,5 |
La seroconversión obtenida en los diferentes grupos se aprecia en la tabla 8. No se encontraron diferencias significativas entre los distintos esquemas empleados con la vacuna cubana y la vacuna rusa.
Tabla 8. Seroconversión según diferentes momentos en los diferentes Grupos ]]>
Grupos | Seroconversión | P* (significación estadística) | Intervalo de confianza (95 %, Fleiss) | |
No. | % | |||
I | 3 | 20,0 | ]]> / / / / / / | 5,3 - 48,6 |
II | 10 | 20,8 | 0,83 | 7,8 - 30,2 |
III | 12 | 22,2 | 0,83 | 9,7 - 31,9 |
IV | ]]> 12 | 25,0 | 0,80 | 14,1 - 39,9 |
V | 19 | 22,8 | 0,86 | 13,7 - 32,4 |
* Comparación de proporciones con el grupo I
Al analizar la reactividad serológica de estos sueros frente a las 3 cepas vacunales (tabla 9), se observa que 3, 5, 8, 10 y 14 muestras de sueros reaccionaron frente a la cepa del serovar copenhageni pertenecientes a los grupos I, II, III, IV y V, respectivamente. A su vez 1, 6, 6, 3 y 6 sueros reconocieron a la cepa del serovar canicola y 2, 6, 6, 9 y 10 a la de mozdok. En total fueron encontrados 40, 22 y 33 sueros con reactividad a copenhageni, canicola y mozdok respectivamente. ]]>
Tabla 9. Reactividad a los diferentes serogrupos implicados en la vacuna
Reactividad a los serogrupos | Grupo I # casos | Grupo II # casos | Grupo III # casos | ]]>
Grupo IV # casos | Grupo V # casos | Total |
Icterohaemorrhagiae | 3 | 5 | 8 | 10 | 14 | ]]> 40 |
Canicola | 1 | 6 | 6 | 3 | 6 | 22 |
Pomona | 2 | 6 | 6 | ]]> 9 | 10 | 33 |
Los tres serogrupos | 1 | 1 | 2 | 2 | 0 | 6 |
Total | 6 | ]]> 18 | 22 | 24 | 30 | 101 |
El objetivo de la inmunización es proteger al individuo y a la población de enfermedades prevenibles por vacunas. Aunque las vacunas modernas son seguras, ninguna se considera sin riesgo alguno. Algunas personas experimentan reacciones después de la inmunización, que van desde efectos colaterales ligeros, hasta severos y peligrosos para la vida humana. En algunos casos, estas reacciones son causadas por la vacuna, en otros, por errores en la aplicación y en otros, sin relación alguna con esta.12
La mayoría de los eventos adversos a los medicamentos (casi siempre llamadas reacciones), comúnmente inducidos por vacunas, son ligeros y de corta duración. Estas pueden ser ligeras reacciones sistémicas, como fiebre, rash y linfoadenopatía; o reacciones locales como dolor en el sitio de inyección, enrojecimiento y tumefacción. Tales reacciones generalmente no ocasionan daño permanente a los inmunizados.13 ]]>
Subject headings: LEPTOSPIROSIS/immunology; LEPTOSPIROSIS/ /prevention and control; ZOONOSES; VACCINES/adverse effects; VACCINATION.
Recibido: 17 de septiembre de 2001. Aprobado: 15 de noviembre de 2001.
Dr. Raydel Martínez Sánchez. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí Apartado Postal 601, Marianao 13, Ciudad de La Habana, Cuba. Correo electrónico: cüpk@ipk.sld.cu
1 Especialista de I Grado en Epidemiología. Investigador Auxiliar. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí (IPK).
2 Máster en Epidemiología. Especialista de II Grado de Administración de Salud. Instituto Finlay.
3 Máster en Bacteriología-Micología. Licenciado en Microbiología. IPK.
4 Máster en Artes Económicas. Licenciado en Matemáticas. IPK.
5 Especialista de II Grado en Epidemiología. Instituto Finlay. ]]>
6 Técnico en Microbiología. IPK.
7 Médico Veterinario. Laboratorios Biológicos Farmacéuticos (LABIOFAM).