Descriptores DeCS: PROTEINOSIS ALVEOLAR PULMONAR/sangre; MEDULA OSEA/anomalía; LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA.
La proteinosis alveolar pulmonar (PAP) es una enfermedad rara caracterizada por la acumulación progresiva de material PAS+ en los alvéolos pulmonares,1 constituido por una proteína surfactante (SP-A, B, C y D)2-6 y fosfolípidos,7,8 con la presencia de cuerpos osmiófilos dentro de los macrófagos alveolares.9
La etiología de la PAP es aún desconocida y los factores hasta ahora invocados son motivo de grandes controversias; se ha postulado que se debe a la producción excesiva de surfactante o de unas sustancias semejantes al surfactante por los neumocitos tipo II, quizá debido a algún evento inmunológico anormal con aumento de IgE y antígeno carcinoembrionario (CEA),10,11 así como trastornos en la actividad fagocítica de los macrófagos alveolares posiblemente afectada por el propio material previamente fagocitado.
La PAP se clasifica, de acuerdo con el momento de su aparición en congénita, infantil y adulta. Las formas congénitas e infantil tienen un curso severo12,13 y rápidamente progresivo, que conduce a la insuficiencia respiratoria aguda y muerte. La forma adulta tiene un curso más indolente, que evoluciona por cuadros repetidos de procesos "infecciosos respiratorios". En esta forma aparecen frecuentemente infecciones por microorganismos poco frecuentes como nocardia, aspergillus,14 mucor, histoplasma, microbacterias15,16 y criptococos.
Otros autores clasifican la PAP en primaria y secundaria17 a la exposición a agentes químicos,18 polvos19 o asociados con otras enfermedades, en particular hematológicas.
Desde su descripción en 1958 hasta 1980 se habían comunicado 260 casos de PAP asociada con enfermedades hematológicas. Desde entonces, han aparecido en la literatura múltiples reportes de PAP en particular asociadas con leucemias mieloides agudas y crónicas, con ligero incremento en las leucemias mieloides crónicas,12,20-22 leucemias agudas linfoblásticas, mieloma múltiple23 y algunos linfomas.24 Algunos autores comunican una incidencia de 5,3 % de PAP en pacientes hematológicos y del 10 % en los pacientes con leucemia aguda no linfoblástica y leucemia mieloide crónica.25 En la literatura revisada sólo se han comunicado 2 casos de anemia aplástica de Fanconi.26
El objetivo de nuestro trabajo es presentar 2 casos de proteinosis alveolar pulmonar asociados con enfermedades malignas hematológicas: una leucemia mieloide crónica y una aplasia medular. ]]>
Caso No. 2: paciente femenina, blanca de 49 años de edad, portadora de leucemia mieloide crónica, con osteomieloesclerosis en la biopsia de médula ósea, en el estudio citogenético aneuploidía con ausencia de la translocación (9;22) (Ph) y en los estudios de biología molecular, reordenamiento del bcr/abl por la reacción en cadena de la polimerasa por reverso transcriptasa. Recibió tratamiento con mylerán 280 mg como dosis total y mantenimiento con interferón alfa recombinante. A los 5 meses presentó anemia hemolítica por anticuerpos calientes y se suspendió el tratamiento. En los meses siguientes se mantuvo asintomática. A los 18 meses del diagnóstico desarrolló una crisis blástica mieloide y megacarioblástica. El cariotipo mostró en esos momentos hipodiploidía con duplicidad del Ph y doble banda de reordenamiento del bcr/abl. Se inició tratamiento con quimioterapia: 6 tioguanina, rubidomicina, arabinósido de citosina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona en ciclos alternantes de COAP/TRAP. Al mes de tratamiento comenzó con tos y expectoración amarillenta, con radiografía de tórax negativa. En 3 meses los síntomas respiratorios progresaron, apareció disnea que llegó a ser intensa, taquicardia, en las radiografías de tórax se apreciaron lesiones inflamatorias-congestivas inicialmente en bases pulmonares y por último, en ambos hemitórax, compatibles con distrés respiratorio. El ecocardiograma fue normal. Se trató con múltiples antibióticos, diuréticos, digitálicos y quimioterapia. Se produjo aplasia medular postratamiento y falleció en un cuadro de disnea intensa, cianosis, taquicardia y oliguria. En el estudio necrópsico se comprobó proteinosis alveolar pulmonar.
Por otra parte, el tratamiento con busulfán ha sido reconocido como causa de lesión pulmonar con predominio de fibrosis y lesión alveolar;28 por tal motivo, algunos autores asociaron su uso en los tratamientos de la LMC con predisposición a la PAP.29 Nuestra paciente fue tratada en la etapa inicial con busulfán, pero se suspendió y se inició tratamiento con interferón muchos meses antes de aparecer el primer cuadro respiratorio. Además existen casos en enfermedades que no son tratadas con busulfán.
Golde y otros,30 demostraron que los macrófagos obtenidos de los pulmones de pacientes con PAP tenían trastornos de la actividad fagocítica, acumulación excesiva de lípidos y una vida media corta en los cultivos de tejidos. Ellos sugirieron que este defecto de los macrófagos era el responsable de la falta de aclaramiento de surfactante. Por otra parte, la función alterada de los macrófagos pudiera ser la manifestación de una inmunodeficiencia celular mediada por células, como ocurre en un buen número de los pacientes con enfermedades hematológicas y linfomas. Estos últimos se han comunicado asociados a PAP en 3 ocasiones hasta 199024 (2 linfomas no Hodgkin y 1 de enfermedad de Hodgkin), en los que se demostró deficiencia inmunológica celular.
Además se ha postulado que la presencia de sustancias proteicas dentro de los alvéolos, unida a la leucopenia que acompaña a las enfermedades hematológicas, favorecerían la proliferación de microorganismos.
En nuestros enfermos no se encontró asociación con enfermedades infecciosas oportunistas, como ha sido señalado en la literatura, quizás debido a la antibioticoterapia intensa que habían recibido.
Trabajos experimentales en modelos de ratones, han sugerido recientemente que los factores estimuladores de colonias granulocíticos-macrófagos (GM-CSF), desempeñan un papel importante en la homeostasis pulmonar y que su deficiencia o la de sus receptores sería la causa fundamental de la PAP.7 De hecho, los animales con deficiencia de GM-CSF desarrollan una PAP semejante al humano y el cuadro clínico mejora con trasplante de médula ósea (TMO).
Estos elementos han permitido valorar la terapia con GM-CSF y el TMO en los pacientes con PAP, además del lavado bronquial ampliamente utilizado.25,31,32
Nuestros pacientes, tanto la LMC en crisis blástica, como la aplasia medular, presentaban leucopenia y disminución de la función leucocitaria, que pudieran ser la causa de la aparición de la PAP, además de un déficit de los factores estimuladores de colonias.
Hasta donde conocemos, no se habían reportado casos de PAP asociados a aplasia medular (tabla). ]]>
Año | No. | LMC | LAN | LLA | MM | HDG | AF | Otros | |
Proks | | | | ||||||
Green D | | | | ||||||
Avmard JP | | ]]> 1 | | ||||||
Lucassy G | | | | ||||||
Steems RD | | | | ||||||
Miyake S | | | ]]> 1 | ||||||
Kita H | | | | ||||||
Meiser | | | | ||||||
Itok | | | | ||||||
García R | ]]> 1994 | | | | |||||
Coedonier C | | | | | | ||||
Rguez. | |||||||||
Luaces | | ]]> 1 | | ||||||
Total | | | | | | | | | |
% | ]]> 30 | | | | | | |
Subject headings: PULMONARY ALVEOLAR PROTEINOSIS/blood; BONE MARROW/abnormalities; LEUKEMIA, MYELOID, CHRONIC.
1. Rosen SH, Castleman B, Liebow AA. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 1958; 258:1123-42.
]]> 2. Akino T. Biochemical and clinical aspects of pulmonary surfactant proteins. Nipon Kio Shik Gak Zas 1992;30:5-14.3. Crouch E, Persson A, Cang G. Accumulation of surfactant protein D in human pulmonary alveolar proteinosis. Am J Pathol 1993;142:241-8.
4. Honda Y, Takahasti H, Shijubo N, Kutoki Y, Akino T. Surfactant protein-A concentration in bronchoalveolar lavage fluids of patients with pulmonary alveolar proteinosis. Chest 1993; 103:496-9.
5. Kalina M, McCormack FX, Crowley H, Voelker DR, Mason RI. Internalization of surfactant protein-A (SP-A) into lamellar bodies of rat alveolar type II cells in vitro. J Histochem Cytochem 1993; 41:57-70.
6. Hattori A, Kuroki Y, Katoh T, Takahashi H, Shen HQ, Suzuki Y, et al. Surfactant protein A accumulating in the alveoli of patients with pulmonary alveolar proteinosis, oligomeric structure and interaction with lipids. Am J Respir Cell Mol Biol 1996;14:608-19.
7. Nishinakamura R, Wiler R, Dirksen U, Morikawa K, Miyajima A, Buedach S, Murray R. The pulmonary alveolar proteinosis in granulocyte macrophage colony-stimulating factor/interleukins 3/5 c receptor-deficient mice is reversed by bone marrow transplantation. J Exp Med 1996;183:2657-62.
8. Honda Y, Kataoka K, Hayashi H, Takahashi H, Suzuki A, Akino T. Alterations of acid phospholipids in bronchoalveolar lavage fluids of patients with pulmonary alveolar proteinosis. Clin Chim Acta 1989;181:11-8.
9. Suzuki Y, Shen HQ, Sato A, Ngai S. Analysis of fused membrane structures in bronchoalveolar lavage fluid from patients with alveolar proteinosis. Am J Resp Cell Mol Biol 1995;12:238-49.
10. Higuchi M, Kawarada Y, Nishio T, Takii M, Okubo H. A case of pulmonary alveolar proteinosis with increased IgE and CEA. Nipon Kio Shik Gak Zas 1994;32:255-60.
11. Fujishima T, Honda Y, Shijubo N, Takahashi H, Abe S. Increased carcinoembrionic antigen concentrations in sera and bronchoalveolar lavage fluids of patients with pulmonary alveolar proteinosis. Respiration 1995;62:317-21.
]]> 12. Paul K, Müller KM, Oppermann HC, Nutzenadel W. Pulmonary alveolar lipoproteinosis in a seven-year-old girl. A follow-up over six year. Acta Paedriatr Scand 1991;80:477-81.13. Mabu T, Delacourt C, Scheinmann P, deBlic J, Mani TM, Fournet JC, et al. Pulmonary alveolar proteinosis; experience with eight pediatric cases and review. Pediatrics 1996;97:117-22.
14. Kita H, Muro S, Nakano Y, Hattori N, Mizutani T, Kagioka H, et al. An autopsy case of acute lymphocytic leukemia associated with secondary pulmonary alveolar proteinosis and systemic aspergillosis. Nipon Kio Shik Gak Zas 1993;31:374-8.
15. Miyake S, Ohdama S, Kumagay T, Ishikawa M, Umino T, Takano S, et al. A case of pulmonary proteinosis and disseminated atypical mycobacteriosis complicating chronic myelogenous leukemia. Nipon Kio Shik Gak Zas 1992;30:1770-6.
16. Witty LA, Tapson VF, Piantadosi CA. Isolation of mycobacteria in patients with pulmonary alveolar proteinosis. Med Balt 1994;73:103-9.
17. Gilliegen DM, McCabe MM, FitzGerald MX. Pulmonary alveolar proteinosis, primary and secondary. A report of three cases. Ir J Med Sci 1989;158:14-7.
18. Mermolja M, Rott T, Debeljak A. Cytology of bronchoalveolar lavage in some rare pulmonary disorders, pulmonary alveolar proteinosis and amiodarone pulmonary toxicity. Cytopathology 1994;5:9-16.
19. McCunney RJ, Godefroi R. Pulmonary alveolar proteinosis and cement dust a case report. J Occup Med 1989;31:233-7.
20. Green D, Dighe P, Ali N, Katele GV. Pulmonary alveolar proteinosis complicating chronic myelogenous leukemia. Cancer 1980;46:1763-6.
21. Ito K, Iwabe K, Okai T, Kouda S, Tadokoro M, Isiko T. Rapidly progressive pulmonary alveolar proteinosis in a patient with chronic myelogenous leukemia. Intern Med 1994;33:710-3.
]]> 22. Jean Pierre A, Gyger M, Lavalle R, Lgresley LP, Desy M. A case of pulmonary alveolar proteinosis complicating chronic myelogenous leukemia. Cancer 1984;53:954-6.23. Meijer WG, Van Marwijk Kooy M, Ladde RE. A patient with multiple myeloma and respiratory insufficiency due to accumulation of paraprotein in the alveolar space. Br J Haematol 1994; 87:663-5.
24. Lugassy G, Michaeli J, Hurwitz N, Oren R, Wishnitzer R, Eliraz A, et al. Pulmonary alveolar proteinosis associated with recurrence of Hodgkin's disease in the lung. Isr J Med Sci 1990;26:446-9.
25. Cordonnier C, Fleury-Feithj, Escudier E, Atassi K, Bernaudin JF. Secondary alveolar proteinosis is a reversible cause of respiratory failure in leukemic patients. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:788-94.
26. Steens RD, Summers QA, Tarala RA. Pulmonary alveolar proteinosis is associated with Fanconi's anemia and psoriasis. A possible common pathogenic mechanism. Chest 1992;102:637-8.
27. Levinson B, Jones RS, Wintrobe MM, Cartwright GE. Thrombocythemia and pulmonary intra-alveolar coagulum in a young woman. Blood 1958;13:959-71.
28. De Paso WI, Winterbauer RH. Intersticial lung disease. Dis Mon 1991;37:61-133.
29. Wilson JF. Busulfan-associated bronchopulmonary dysplasia in two patients with chronic myelogenous leukemia (CML). Am J Clin Pathol 1968;50:604-6.
30. Glode W, Territo M, Finley TN, Cline MJ. Detective lung machrophages in pulmonary alveolar proteinosis. Ann Intern Med 1976;85:304-9.
31. Rodríguez-Luaces M, Lafuente A, Martín MP, Mateos P, Ojeda E, Hernández Navarro F. Haematopoietic transplantation in pulmonary alveolar proteinosis associated with chronic myelogenous leukaemia. Bone Marrow Transplant 1997;20:507-10.
]]> 32. Cordonnier C, Escudier E, Verra F, Brochard L, Bernaudin JF, Fleury-Feith J. Bronchoalveolar lavage during neutropenic episodes: diagnostic yield and cellular pattern. Eur Respir J 1994;7:114-20.