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Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia

On-line version ISSN 1561-2996

Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter vol.37 no.1 Ciudad de la Habana Jan.-Mar. 2021  Epub Mar 01, 2021

 

Artículo de revisión

Síndromes mielodisplásicos y sistema inmunitario

Myelodysplastic Syndrome and Immune System

0000-0002-8953-4476Yaneisy Duarte Pérez1  *  , 0000-0003-3391-0767Yenisey Triana Marrero1  , 0000-0001-5659-8214Vianed Marsán Suárez1 

1Instituto de Hematología e Inmunología. La Habana, Cuba.

RESUMEN

Introducción:

Los síndromes mielodisplásicos constituyen un grupo heterogéneo de desórdenes hematológicos clonales adquiridos, que afectan la célula madre. Se caracterizan morfológicamente por: hematopoyesis ineficaz, citopenias periféricas progresivas, displasia en uno o más linajes celulares y tendencia evolutiva a leucemia aguda. Los avances recientes en la comprensión de los mecanismos genéticos y moleculares de los síndromes mielodisplásicos, han revelado la asociación entre alteraciones inmunológicas y las mutaciones recurrentes. Las células de la respuesta inmune innata y adaptativa, así como diversos mediadores solubles liberados por ellas, pueden establecer una respuesta antitumoral protectora o, por el contrario, inducir eventos de inflamación crónica que favorezcan la promoción y progresión de esta enfermedad.

Objetivos:

Resumir los conocimientos actuales de la relación sistema inmune-síndromes mielodisplásicos, enfatizando en las células inmunes del microambiente de la médula ósea y su importancia en la clínica de la enfermedad.

Métodos:

Se realizó investigación bibliográfica-documental acerca del tema. Se consultaron las bases de datos Scielo y Pubmed.

Conclusiones:

La comprensión de la función dual que ejerce el sistema inmune en los síndromes mielodisplásicos, constituye un desafío y son necesarios estudios clínicos rigurosos para poder establecer el valor de la manipulación del sistema inmune como una forma posible de tratamiento de esta enfermedad.

Palabras-clave: síndromes mielodisplásicos; sistema inmune; citosinas; inflamación; microambiente medular

ABSTRACT

Introduction:

Myelodysplastic syndromes (MDS) constitute a heterogeneous group of acquired clonal hematological disorders that affect the stem cell. These are characterized morphologically and clinically by: ineffective hematopoiesis, progressive peripheral cytopenia, dysplasia in one or more cell lineages, in most of cases and evolutionary tendency to acute leukemia. Recent advances in understanding the genetic and molecular mechanisms of MDS have revealed the association between immunological alterations and recurrent mutations. Cells of the innate and adaptive immune response, as well as various soluble mediators released by them, can establish a protective antitumor response or, on the contrary, induce events of chronic inflammation that favor the promotion and progression of this disease.

Objective:

To summarize the current knowledge of the immune system-MDS relationship, emphasizing the immune cells of the bone marrow microenvironment and their importance in the clinic of the disease.

Methods:

A bibliographic-documentary research was carried out on the subject. The Scielo and Pubmed databases were consulted.

Conclusions:

Understanding the dual role of the immune system in MDS constitutes a challenge and rigorous clinical studies are necessary to establish the value of manipulating the immune system as a possible form of treatment of this disease.

Key words: myelodysplastic syndrome; immune system; cytokines, inflammation; medullary microenvironment

Introducción

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen un grupo heterogéneo de desórdenes hematológicos clonales adquiridos, que afectan la célula madre. Estos se caracterizan morfológicamente por hematopoyesis ineficaz, con alteraciones funcionales y morfológicas de los progenitores, citopenias periféricas progresivas, displasia en uno o más linajes celulares, médula ósea (MO) hipercelular, en algunos casos hipocelular y displásica con porcentaje variable de blastos (menos del 20 %) y tendencia evolutiva a leucemia aguda (LA).1

Se estima que del2 0 al 30 % de los pacientes con SMD tienen predisposición a sufrir transformación a leucemia mieloide aguda (LMA). Esta progresión se caracteriza por la expansión clonal anormal con inhibición de la hematopoyesis normal. La alteración de las capacidades de proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas (CPH) provoca manifestaciones cualitativas (dishemopoyesis) y cuantitativas (citopenias). A pesar de existir discordancia de criterios con respecto a su nomenclatura se considera a los SMD como estadios distintos de hematopoyesis neoplásicas asociados con citopenias2y pueden clasificarse como primarios o “de novo”, o secundarios. Los primarios se desencadenan sin causa aparente, a diferencia de los secundarios los cuales se asocian a una exposición previa a quimioterapia (agentes alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa), radioterapia, algunos agentes inmunosupresores y factores ambientales como el benceno. La displasia morfológica no es específica de estos síndromes, ya que pueden observarse en otras que incluyen la anemia megaloblástica, anemias hemolíticas, exposición a tóxicos tales como arsénico y alcohol, o debido a factores de crecimiento hematopoyéticos posterior a terapia con citotóxicos.1,3

La incidencia está relacionada con la edad. Se estima de 3 a 5 cada 100 000 habitantes/año en menores de 60 años, de 20 a 50 cada 100 000 en los mayores de 70 años y ocurre principalmente en la población mayor de 60 años.3,4) Menos del 5 % de los enfermos pueden ser diagnosticados en edades pediátricas y presentar características especiales. Dado que la mayoría de los SMD cursan con anemia que no responde a ningún tratamiento, estas enfermedades fueron denominadas “anemias refractarias” y como en algunos casos al cabo de meses o años se transformaban en LA. También se las denominó “preleucemias” o “leucemia latente”. A partir de 1970 se comenzó a usar el término SMD.5,6

Los avances recientes en la comprensión de los mecanismos genéticos y moleculares revelan la asociación entre alteraciones inmunológicas y mutaciones recurrentes. Las células de la respuesta inmune innata y adaptativa, así como diversos mediadores solubles liberados por ellas, pueden establecer una respuesta antitumoral protectora o, por el contrario, inducir eventos de inflamación crónica que favorezcan la promoción y progresión de esta enfermedad.7

Esta revisión tiene como objetivo ofrecer una actualización de la compleja interacción inmunidad-SMDs, con énfasis en el papel del sistema inmune en su patogénesis, así como las células del sistema inmune presentes en el microambiente en MO y su importancia como biomarcadores pronósticos y predictivos de respuestas terapéuticas en estos pacientes.

Métodos

Se realizó una revisión extensa y actualizada de la literatura acerca del tema, de los últimos 5años. Se utilizaron los motores de búsqueda Scielo y Pubmed. Se emplearon los descriptores MeSH (por sus siglas en inglés, medical subject headings) y DeCS (descriptor de ciencias de la salud). Se emplearon como palabras clave: microambiente medular; sistema inmune; citocinas; inflamación y síndromes mielodisplásicos.

Análisis y síntesis de la información

El sistema inmune en la fisiopatogenia

La hematopoyesis alterada en la MO y la supresión inmune son el contraste de los SMD. Mientras el microambiente medular está influenciado por hematopoyesis maligna, el mecanismo principal de estos asociados a la supresión inmune es desconocido. El SMD surge en ambiente inmunológico anormal en la médula. Recientemente, se ha establecido la asociación entre las alteraciones inmunológicas y las mutaciones recurrentes.7

Estos síndromes se caracterizan por la presencia de hematopoyesis ineficaz con producción de clones aberrantes y niveles elevados de apoptosis celular en la médula. El clon mielodisplásico (MD) surgiría como consecuencia de cambios genéticos/epigenéticos que se desarrollan en individuos susceptibles, durante el proceso de envejecimiento, favorecidos por la exposición a diversos tipos de estrés, o la presencia de moléculas o mediadores generados por una condición inflamatoria existente o pasada.8

Se ha observado que tanto los cambios en la expresión génica como la preexposición a moléculas inflamatorias son capaces de desencadenar la activación de vías de señalización de la inmunidad innata con la posterior secreción de citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento, que crean un microambiente inflamatorio en la MO. Como consecuencia de ello, las CPH incrementan su tasa de proliferación, la expresión del receptor de muerte Fas y otros receptores en su superficie, reclutan células inmunes como linfocitos NK (del inglés, natural killer) y T CD8+ citotóxicos (LTC).9

La expresión de receptores de muerte, la señalización persistente de vías inflamatorias y la citotoxicidad mediada por células T, inducen apoptosis de algunas de estas células. Sin embargo, no está claro si las células que mueren pertenecen al clon normal, MD, o ambos. La apoptosis intramedular disminuye el número de progenitores funcionales en la MO, lo que resulta a su vez en una menor cantidad de células completamente diferenciadas.10 Además, los defectos intrínsecos en el potencial de diferenciación del clon MD y la señalización sostenida de las vías inflamatorias producen una diferenciación desregulada y sesgada hacia el linaje mieloide. El aumento de la tasa de proliferación en el SMD hace que los progenitores mieloides sean más propensos a la acumulación de aberraciones epigenéticas/genéticas adicionales. En conjunto, todas estas alteraciones confieren al clon MD una ventaja de supervivencia y contribuyen a su proliferación aberrante.6,11

El microambiente medular

Mientras que la mayoría de los estudios actuales se centran en los eventos genéticos y epigenéticos requeridos para la transformación de las células madres hematopoyéticas normales (CMH) en células malignas, hay pruebas crecientes de que alteraciones en el microambiente medular podrían predisponer a la adquisición de alteraciones genómicas en estas.10) La hematopoyesis normal suele estar regulada por diferentes factores en MO que tienen como función mantener a la CMH con capacidad de autorrenovación y diferenciación. Estos factores conforman lo que se denomina nicho o microambiente medular, que controla a las células hematopoyéticas a través de una regulación paracrina, contacto célula-célula y deposición de diferentes elementos de la matriz extracelular. Dentro del nicho medular, las células estromales mesenquimales (CEM) son muy importantes. Las células estromales secretan citocinas reguladoras de la hematopoyesis. Se ha hecho cada vez más evidente que la desregulación del microambiente en la MO contribuye a la etiología de la enfermedad.12,13

El microambiente medular es un espacio muy dinámico e integrado compuesto por matriz extracelular como la fibronectina, CMH, CPH, CEM, osteoblastos, osteoclastos, células endoteliales, macrófagos, fibroblastos, condrocitos y adipocitos.14La CEM provee este microambiente especializado conocido como nicho hematopoyético, el cual soporta, mantiene y regula las propiedades de la CMH, las condiciones óptimas para el desarrollo de estas dependen de la existencia de una preservada arquitectura tisular y el intercambio de las células de la MO.15

En el nicho medular de los SMD se presentan desequilibrios en los niveles de citocinas mielotóxicas en comparación con la médula normal, que no solo suprimen la hematopoyesis, además perturban la angiogénesis, la deposición de matriz extracelular y facilitan la inestabilidad genómica progresiva, lo cual contribuye a la evasión inmune de las células mielodisplásicas.9

La CEM contribuye a un microambiente medular alterado en el SMD, con desregulación de citocinas proinflamatorias e inducción de hipoxia, ellas pueden activar el sistema inmune innato y adaptivo lo que conduce a un nicho hematopoyético de soporte anormal. Estas células pueden alterar directamente la proliferación de la CMH CD34+ e influenciar en el compartimento inmune.12,13

Con el transcurso de la enfermedad, las citocinas y quimiocinas liberadas y probablemente también ciertas proteínas de contacto célula-célula, provocan el reclutamiento de las células supresoras derivadas mieloides (CSDM) que exacerban los defectos en la diferenciación de las células madres y progenitoras hematopoyéticas con inducción al sesgo mieloide, aniquilan a los precursores eritroides y suprimen la respuesta inmune antitumoral por LTC.7

Las CSDM participan en el cambio a un microambiente inmunotolerante e inmunosupresor, provocado por cambios en el perfil de citocinas/quimiocinas, inducen en el microambiente efecto protumoral, favorecen la angiogénesis, estimulan la producción de factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF; del inglés, vascular endothelial growth factor), factor de crecimiento transformante β (TGF-β; del inglés, transforming growth factor), factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento de derivado de plaquetas, metaloproteinasas de la matriz 8 y 9 (MPM8 y MPM9), interleucina8 (IL-8),9,14 aumenta la expresión del R-VEGF (del inglés, receptor-vascular endothelial growth factor) y R-caderina; a su vez suprime la respuesta inmune, aumenta la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa(IDO) la cual inhibe a las células dendríticas (CD) presentadoras de antígenos y macrófagos asociados a tumor (TAM1; del inglés, tumor associated macrophage) con actividad antitumoral, suprime LTC, inhibe la activación de linfocitos T CD4+; por otra parte induce proliferación de linfocitos T reguladores (Treg) con actividad supresora;8,12 también disminuye el triptófano lo cual repercute en funciones de linfocitos citotóxicos, induce ligando de receptores de muerte programada 1(PD-1L; del inglés, programmed death ligand), aumenta la expresión de moléculas coestimulatorias como CD80/83, receptor activador de célula NK (NKG2D), induce además la liberación de prostaglandina E2 lo que favorece el ambiente inflamatorio, aumenta a su vez los linfocitos Treg que produce también el reclutamiento de otras células inmunomoduladoras, que confieren resistencia a la respuesta inmune y conduce al escape hacia la actividad descontrolada del clon MD.10,15

El microambiente inflamatorio crónico en cualquier tipo de cáncer, se relaciona más estrechamente con los TAM2 y su establecimiento depende de la acción de citocinas como IL-10, TGF-β y factor estimulante de colonias de macrófagos (FEC-M). A nivel del microambiente, los TAM2 producen citocinas y moléculas inmunosupresoras que inhiben las células efectoras de la respuesta inmune; además, reclutan células supresoras, promueven la angiogénesis, la invasión y progresión.16) Se incrementa la tasa de proliferación de las CMH, siendo más propensas a mayor número de aberraciones epigenéticas/genéticas, mientras que otros mecanismos conducen a cambios que confieren a las células malignas resistencia a la apoptosis.13

Se cree que la progresión del SMDa LMA es causada por supresión de la señalización proapoptótica y la inducción concomitante de vías proliferativas. En el SMD de bajo riesgo (BR), la proporción de proteínas proapoptóticas, como BAX/BAD, está aumentada en relación con las proteínas antiapoptóticas, tales como BCL-2/BCL-X. Cuando los pacientes progresan a una enfermedad más agresiva, esta proporción disminuye, con mayor expresión de proteínas antiapoptóticas.14,17

Tanto las CSDM, como las Treg, producen citocinas que pueden generar células dendríticas inmaduras, que se caracterizan por expresar IDO, el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos, PD-1 y secretar citocinas como la IL-10 y el TGF-β. Estas CD no maduran de manera eficaz para el procesamiento y presentación antigénica y contribuyen a los efectos supresores en el microambiente medular.9

La naturaleza inflamatoria y autoinmune en los SMD

La inflamación participa en muchas enfermedades, como hipertensión, enfermedad cardiovascular, trastornos autoinmunes agudos y crónicos asociados con el SMD, tales como la artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, anemias autoinmunes, enfermedades autoinmunes de la piel y la tiroides, las cuales se caracterizan por liberación excesiva de citocinas e infiltración de células del sistema inmune en los tejidos afectados.18,19) Entre 10 y 30% de los pacientes con SMD, presentan afecciones autoinmunes e inflamatorias. Diversos estudios sugieren que la autoinmunidad podría ser una causa subyacente en el desarrollo de las alteraciones hematológicas para estos pacientes.20,21,22,23

Estudios epidemiológicos más recientes apoyan el aumento del riesgo de SMD en pacientes afectados por infecciones agudas y crónicas. Esta asociación causal entre procesos inflamatorios crónicos y SMD podría ser consecuencia de una predisposición genética común. Las condiciones inflamatorias autoinmunes subyacentes podrían dañar directamente a los precursores en MO e impulsar la transformación maligna.24,25

La inflamación crónica que se genera como consecuencia de la respuesta inmune tiene un efecto sistémico que empeora el síndrome. La actividad inmunitaria es ciertamente variable según las distintas etapas de la enfermedad; los cambios inmunológicos podrían ser la fuerza impulsora clave en el desarrollo de esta.19

Las citocinas y los mediadores liberados en estos procesos inflamatorios dan como resultado un desequilibrio del sistema inmune, observándose una proliferación de células inmunes con reclutamiento y activación de linfocitos; a su vez estos procesos promueven proliferación y apoptosis de las CPH mielodisplásicas. La hematopoyesis ineficaz presente en los SMD surge como resultado del aumento de la susceptibilidad a la apoptosis y la disminución de la sensibilidad a factores de crecimiento de las células madre.9,24Algunos autores plantean que estos efectos son el resultado de la producción excesiva y señalización anormal de citocinas inflamatorias con desregulación de las células T, alteraciones que son aún más pronunciadas en los de BR.10,16

En los SMD se encuentra expresión de al menos 30 citocinas diferentes y algunos de sus patrones se relacionan con el subtipo clínico y la progresión. Estas pueden ser expresadas por las células mielodisplásicas, células estromales o células que intervienen en la inflamación sistémica. Muchas de estas citocinas están implicadas en la patogénesis de los procesos infamatorios y autoinmunes.21,22

La IL-6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α; del inglés, tumor necrosis factor) afectan negativamente a la hematopoyesis y promueven la apoptosis de las célulasCD34+ mediada por Fas. La apoptosis intramedular disminuye el número de progenitores funcionales, lo que resulta además en la reducción de células completamente diferenciadas.14,26) Un posible vínculo entre estas citocinas y el SMD es la activación de la vía de transducción de señal intracelular del factor nuclear kappa β (NFκB, del inglés, nuclear factor kappa β). Esta vía es importante para la proliferación y diferenciación de CPH y su desregulación puede dirigir hacia las anomalías de la CMH.23,27

La expresión anómala de citocinas es una característica del microambiente medular: FEC-M, TNF-α, interferón-γ, TGF-β, IL-1α, IL-6, IL-8 y VEGF se encuentran elevados.18 El aumento en los niveles de TNF-α junto con incremento en la expresión de FAS y del receptor de muerte TRAIL se relaciona con tasa elevada de apoptosis observada en el nicho inflamatorio del SMD. El incremento en la secreción de estos factores proinflamatorios se observa en los de BR, mientras que la elevación de otras citocinas como la IL-10, se presenta en los pacientes con alto riesgo.7

Estos cambios también influyen en la expansión de células inmunosupresoras, como las CSDM y las Treg, que conducen al deterioro de la función antitumoral de células NK y LTC. Los desequilibrios en los perfiles de citocinas desencadenan la supresión de la hematopoyesis normal, aumento de la inestabilidad genómica, modificación de la estructura de la matriz extracelular y alteraciones de la angiogénesis, procesos que son importantes para mantener el nicho medular propicio para la hematopoyesis.22,28,29

Hay datos recientes que sugieren una importante función del VEGF en tumores hematológicos mostrando que la expresión de VEGF está restringida a mieloblastos y elementos mieloides inmaduros en subtipos de SMD y el VEGF ha sido encontrado en rangos elevados en pacientes con mielodisplasia. Se ha demostrado que el VEGF inhibe la apoptosis inducida por quimioterapia en células hematopoyéticas al inducir el factor antiapoptótico MCL1 y estimula la proliferación de células leucémicas in vitro, un efecto mediado a través de su receptor de membrana VEGFR-2 en la MO.30

Otra citocina importante producida por las CSDM y las Treg es el TGF-β, con propiedades inmunosupresoras que además estimula la producción autocrina de otras citocinas tales como IL-6 y TNF-αe inhibe el desarrollo y proliferación de componentes del sistema inmune, tanto innato como adaptativo, lo que favorece el microambiente inmunosupresor, proangiogénico y protumoral.31

La muerte de las CPH es una característica delos SMD. Evidencia reciente sugiere la participación de un fenómeno relacionado con la inflamación denominado piroptosis, que contribuye a la muerte celular observada en el nicho medular. La piroptosis es un mecanismo de muerte celular programada dependiente de caspasa-1 que puede ser iniciada por una amplia gama de factores derivados del hospedero y patógenos.10

Este proceso está mediado por complejos oligoméricos de proteínas llamados inflamasomas. Los inflamasomas se activan cuando los receptores tipo NOD (NLR del inglés, NOD likereceptors) reconocen patrones moleculares asociados a daño (PMAD). La activación del inflamasoma NLRP3 se produce como resultado de las mutaciones somáticas, especies reactivas de oxígeno y del reconocimiento de PMAD que incluyen a lasproteínasS100A8 y S100A9 perteneciente a la familia de alarminas S100A y da lugar a la muerte piroptótica.20,23

Como las alarminas son moléculas liberadas por células dañadas durante la piroptosis las cuales, estimulan el sistema inmune innato por la vía de la señalización de los receptores tipo Toll (TLRs, del inglés toll like receptors). Ellas sirven como señales de daño y cuando son activadas, promueven y propagan una respuesta inflamatoria.32,33

La progresión a LMA es impulsada por la alteración genética FLT3-ITD, que se asocia con falla enla activación del inflamasoma y disminución de la muerte celular piroptótica. Alteraciones genéticas específicas del control de la piroptosis podrían explicar cómo pacientes con ciertos perfiles mutacionales podrían desarrollar un fenotipo similar al SMD.11,12

Recientemente se ha descrito la acción de la inmunidad innata en la señalización inflamatoria anormal en SMD, con la participación de TLR. Los TLR son una familia de receptores celulares de reconocimiento de patrones moleculares unidos a la membrana de diversos patógenos que actúan desencadenando cascadas de señalización complejas en la respuesta inmune innata.21La señalización por la vía de TLR finalmente, conduce hacia la activación de NF-κB. La unión de este al patrón molecular asociado al patógeno (PMAP) induce la expresión de citocinas inflamatorias y quimiocinas por las células de la inmunidad innata, dando lugar a una respuesta inflamatoria contra las infecciones virales, bacterianas y fúngicas.31

La señalización desregulada de TLR contribuye a la patogénesis de muchos trastornos hematopoyéticos, incluida la falla medular, SMD y LMA. Estos receptores y sus mediadores de señalización se expresan no solo en células inmunes innatas diferenciadas, sino también en progenitores hematopoyéticos tempranos y se requiere dicha señalización para generar células progenitoras hematopoyéticas embrionarias tempranas.33,34Los TLR2,4, 6 y 9, así como los mediadores de señalización intracelular TRAF6, TIRAP, MyD88 e IRAK1,están sobre expresados en pacientes con SMD. El aumento de TNF-α, que comúnmente se observa en la MO y sangre periférica de pacientes con SMD, es el resultado de la señalización anormal del TLR4.26,35,36

Las células dañadas producen PMAD, estos junto a los PMAP son fuertes ligandos de receptores de reconocimiento de patrones (RRP). Entre ellos, el TLR4 es sobre expresado por macrófagos, célula troncal y célula estromal. Entre los PMAD, proteínas como alarminas S100A8 y S100A9 están emergiendo como reguladores centrales de inflamación intermediaria de disfunción hematopoyética en SMD. S100A9 promueve la piroptosis y apoptosis.37,38,39,40La S100A8, induce estrés genotóxico en CMH, mecanismo fundamental identificado para la progresión de la inestabilidad genómica en SMD en la evolución clonal hacia la LA. La S100A9 conduce la expansión de CSDM CD33+, lo que contribuye a una hematopoyesis inefectiva por medio de la secreción de citocinas supresoras como TGF-β.9,41,42,43

La comprensión de la función dual que ejerce el sistema inmune en los SMD constituye un desafío y son necesarios estudios clínicos rigurosos para poder establecer el valor de la manipulación del sistema inmune como una forma posible de tratamiento de esta enfermedad. Comprender cómo las células inmunitarias interactúan entre sí, en el microambiente proinflamatorio en la MO y cómo los distintos tipos celulares influyen sobre las CMH normales y mutadas, es vital para el diseño de tratamientos eficaces. Entender cómo los clones se alteran genéticamente y prosperan en el microambiente medular, lo que genera desregulación del sistema inmune a costa de una hematopoyesis anormal, abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a restablecer el equilibrio hematopoyético y la salud en estos pacientes.

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Recibido: 21 de Septiembre de 2020; Aprobado: 30 de Noviembre de 2020

*Autor para la correspondencia:rchematologia@infomed.sld.cu

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Yaneisy Duarte Pérez: Realizó aportaciones importantes a la idea de concebir el artículo, selección de la bibliografía utilizada, redacción del borrador del artículo, revisión crítica del contenido científico. Aprobó el texto final del artículo.

Vianed Marsán Suárez: Hizo aportaciones importantes en la redacción del borrador del artículo y a su revisión crítica. Aprobó el texto final del artículo.

Yenisey Triana Marrero: Hizo aportaciones importantes a la redacción del borrador del artículo y a su revisión crítica. Aprobó el texto final del artículo.

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