Introducción
La leucemia mieloide crónica (LMC) es un trastorno caracterizado por una proliferación masiva de células maduras de linaje predominantemente mieloide.
La mayoría de los pacientes ((85%-90 %) se diagnostican en fase crónica; pero la entidad progresa hacia una fase acelerada (definida por el incremento en el conteo de blastos) al cabo de los tres a cuatro años del diagnóstico. Finalmente se instaura la crisis blástica (CB) que se presenta como una leucemia aguda mieloide en 60 % de los pacientes, linfoide en 30 % y 10 % como leucemia megacariocítica o indiferenciada.1
Aunque la leucemia mieloide crónica en CB se asemeja fenotípicamente a una leucemia aguda, la respuesta a un tratamiento convencional intensivo de quimioterapia es excesivamente baja y la sobrevida promedio, al llegar a esta etapa, es de cuatro meses.2
La leucemia mieloide crónica se caracteriza por la presencia de una translocación recíproca entre los brazos largos del cromosoma 9 y 22 [t(9;22)(q34;q11.2)] que conlleva a la fusión del gen ABL1 (Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1) del cromosoma 9q34 con el gen BCR (break point cluster region) en el cromosoma 22q11.2. Este reordenamiento es conocido como cromosoma Filadelfia y como consecuencia a nivel molecular se forma el gen de fusión BCR-ABL1 con propiedades oncogénicas que se traduce en la oncoproteina BCR-ABL.1,3,4) Dicho gen puede dar lugar a diferentes transcriptos en dependencia del punto de ruptura en cada gen, por los cuales quedarán unidos entre sí. Los transcriptos e13a2 y e14a2 (también conocidos como b2a2 y b3a2) formados por la ruptura alrededor de los exones 13 y 14 del gen BCR respectivamente y su unión al exón a2 del ABL, son los más comunes.5) Estos o su expresión simultánea pueden aparecer en más del 95 % de los pacientes. Otros transcriptos menos frecuentes, tales como e1a2, e2a2, e6a2, e19a2, e1a3, e13a3, y e14a3, han sido reportados esporádicamente.6 Todos codifican proteínas BCR-ABLcon actividad tirosina quinasa activada constitutivamente; lo cual les confiere propiedades leucemogénicas y son causa tanto de la LMC como de la leucemia linfoide aguda-cromosoma Filadelfia positiva.3,4
La presente comunicación se propuso describir las diferentes características que se reportan para uno u otro transcripto y si es importante conocer el tipo de transcripto en la LMC.
Métodos
Se realizó una revisión de la literatura científica de los últimos cinco años relacionada con el tema a través de PUBMED.
Como palabras claveseutilizaron: leucemia mieloide crónica; tipo de transcripto BCR-ABL; pronóstico según tipo de transcripto BCR-ABL y respuesta al tratamiento según tipo de transcripto BCR-ABL.
Se hizo unanálisis y resumen de la bibliografía y se tomaron aspectos referidos al tema que cumplimentarán el objetivo.
Análisis y síntesis de la información
Frecuencia de los transcriptos BCR-ABL
Por ser los que más aparecen, e13a2 y e14a2, son los más estudiados; los reportes de su frecuencia y su coexpresión en pacientes con LMC son múltiples. Aunque no coinciden en el valor porcentual, en todosestos reportes el transcripto e14a2 se observa como mayoritario (Tabla)7,8,9,10,11,12
Características y comportamiento según el tipo de transcripto
Varios reportes encuentran que en pacientes con LMC se manifiestan diferentes características según el tipo de transcripto BCR-ABL, sin embargo, las diferencias no son las mismas.
Greenfield y otros,5 encuentran diferencia significativa entre la edad promedio de los pacientes con los transcriptos más frecuentes, e13a2 y e14a2, (45,0 vs 54,5 años); así como significativamente mayor el conteo de leucocitos en los portadores del e13a2 (189,8 × 109/Ll vs 92,40 × 109/L) y menor el conteo de plaquetas (308 × 109/L vs 644 × 109/L) en comparación con los portadores de e14a2.
Por su parte, Amin y otros,7 encuentran diferencia significativa en los niveles de leucocitos y en el género según el transcripto; pero no hallan asociación entre el tipo de transcripto y otros parámetros como: la edad, los niveles de hemoglobina y el conteo de plaquetas.
Un importante estudio fue el realizado por Baccarani y otros10 en una serie de 45503 pacientes con LMC de 45 países que abarcaron los cinco continentes. Ellos encontraron predominio del e14a2 frente al e13a2 (Tabla) y también encontraron diferencias en el género y la edad según el transcripto. En cuanto al comportamiento tras el tratamiento con imatinib, sus resultados muestran que el tipo de transcripto es una variable a tener en cuenta para establecer un pronóstico de la respuesta al tratamiento, la evolución y la remisión.
Otros autores también reportaron diferente respuesta al imatinib según el transcrito BCR-ABL. Greenfield y otros,5) Jain y otros,13 y Castagnetti y otros (8 observan un comportamiento similar en cuanto a la respuesta molecular al tratamiento con imatinib; ellos llegan a la conclusión de que los pacientes con el e13a2 muestran una respuesta molecular al imatinib inferior o más demorada con respecto al e14a2.
Los hallazgos evidencian la importancia de conocer el tipo de transcripto que porta un paciente con LMC. Por sus características el e13a2 es de mayor riesgo y su respuesta al tratamiento con imatinib es más lenta.
También el reporte de diferentes características hematológicas como el conteo de leucocitos y plaquetas al inicio de la enfermedad según el tipo de transcripto es predictor de pronóstico. Al respecto Greenfield y otros,5 sugieren que puede tratarse de dos enfermedades diferentes.
Todo apunta a que la evolución de un paciente portador del transcripto e13a2 puede ser menos satisfactoria. Que su respuesta al imatinib puede ser más lenta y que puede tardar más en alcanzar la remisión molecular.
Hasta el momento no se llega a conclusiones definitivas sobre la existencia de enfermedades diferentes de LMC marcadas por la presencia de uno u otro transcripto BCR-ABL; para esto será necesario ampliar el análisis de las características de presentación y del comportamiento frente al tratamiento.