Departamento de Investigaciones Biológicas. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos

Eugenol: propiedades farmacológicas y toxicológicas. Ventajas y desventajas de su uso

Lic. Raimara González Escobar1

Resumen

El Eugenol es un derivado fenólico conocido comúnmente como esencia de clavo, que es utilizado desde hace varios siglos en la práctica odontológica. Por sus propiedades farmacológicas tiene diferentes usos. Sus efectos farmacológicos son complejos y dependen de la concentración del Eugenol libre a la cual el tejido se expone. En este trabajo se presentan sus características farmacológicas y toxicológicas; se mencionan algunos de los mecanismos de acción propuestos para ambos efectos, y se exponen algunos de los nuevos materiales que se utilizan actualmente en estomatología; se presentan sus usos y sus ventajas sobre las formulaciones de Eugenol ya existentes.

DeCS: EUGENOL/farmacología; EUGENOL/toxicidad; MEDICION DE RIESGO; MATERIALES DENTALES/uso terapéutico.

El Eugenol es un derivado fenólico conocido comúnmente como esencia de clavo,1 que también puede extraerse de pimienta, hojas de laurel, canela, alcanfor y otros aceites.2 Es de consistencia líquida y aceitosa, de color amarillo claro, con aroma característico, poco soluble en aguja y soluble en alcohol.1 El aceite de clavo ha sido utilizado desde el siglo XVI, hasta que Chisolm en 1873, lo introdujo en la odontología y recomendó que se mezclara con óxido de zinc para formar una masilla de eugenolato de zinc y pudiera aplicarse directamente en las cavidades cariosas.3 Conforme evolucionó el conocimiento de las propiedades farmacológicas, su uso se hizo más común, específico y selectivo hasta la actualidad, en que es utilizado en diferentes áreas odontológicas con varios propósitos, principalmente para la supresión del dolor.4
El Eugenol es empleado en estomatología, a menudo mezclado con óxido de zinc, como material de obturación temporal, y es un componente de las preparaciones higiénicas orales. En ocasiones, es utilizado como saborizante.3 Igualmente ha sido utilizado como sedante pulpar, cementante provisional, apósito quirúrgico, obturador de conductos, anestésico tópico, protector dental, como desinfectante en la obturación de los conductos radiculares y en el revestimiento pulpar.5

Propiedades Farmacológicas

Liberación y difusión del Eugenol

Cuando el Eugenol se une al óxido de zinc, ocurre una reacción de quelación, formándose eugenolato de zinc (ZOE). Cuando se examina ultraestructuralmente, el cemento de ZOE consiste de granos de óxido de zinc embebidos en una matriz de eugenolato de zinc, cuyas unidades están unidas por fuerzas de Van der Waals y por la interacción entre partículas, lo que hace que el cemento sea mecánicamente débil. Cuando se expone a un medio acuoso como la saliva o el fluido dentinal, ocurre la hidrólisis del eugenolato de zinc, dando eugenol e hidróxido de zinc. Así el Eugenol liberado de ZOE puede difundir a través de la dentina y dentro de la saliva.5

La liberación del Eugenol no está marcadamente afectada por la razón de la mezcla óxido de zinc-eugenol, sino por el grosor de la dentina remanente entre la cámara pulpar y la cavidad obturada con ZOE. La habilidad de difusión de Eugenol a través de la dentina se ve afectada por varios factores como son: el calcio de los túbulos dentinales, que forma quelato con el Eugenol, y el enlace del Eugenol a la matriz orgánica de la dentina, especialmente al colágeno.5

Modos de acción

Son múltiples sus efectos y sus mecanismos de acción postulados.

Una de las propiedades atribuidas al Eugenol es el alivio del dolor al aplicarlo en los órganos dentales. El Eugenol es un bloqueador irreversible de la conducción nerviosa y en concentraciones bajas, es capaz de reducir la transmisión sináptica de la zona neuromuscular.3,5,6 Varios estudios han concluido que el Eugenol inhibe la ciclooxigenasa, favoreciendo el efecto analgésico y anestésico al lograr la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas.1,3 A bajas concentraciones el Eugenol inhibe la actividad nerviosa de forma reversible, como un anestésico local. Después de la exposición a altas concentraciones de Eugenol, la conducción nerviosa es bloqueada irreversiblemente, indicando un efecto neurotóxico. El Eugenol igualmente reduce la transmisión sináptica en la unión neuromuscular. Las fibras nerviosas sensoriales y sus funciones desempeñan un papel importante en la generación de la respuesta inflamatoria, ya que los nervios sensoriales en la pulpa dental contienen péptidos vasoactivos, como la sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, y otros. El hecho de que el Eugenol inhiba la actividad nerviosa y los componentes vasculares de la respuesta inflamatoria, así como la relación entre estos elementos, puede estar vinculado con sus posibles efectos antiinflamatorios.5

El Eugenol inhibe la quimiotaxis de los neutrófilos y la generación de anión superóxido a bajas concentraciones (no tóxicas). Se ha encontrado que el Eugenol actúa como un inhibidor competitivo de la prostaglandina H (PGH) sintetasa, y previene el enlace del ácido araquidónico a esta enzima con la consecuente formación de PGH. El aceite de clavo ha demostrado ser un potente inhibidor de la formación de tromboxanos y de la agregación plaquetaria en sangre humana in vitro. Tanto las prostaglandinas (PG) como los leucotrienos (LT) son mediadores importantes en la respuesta inflamatoria. La PGE2 y algunos LT, aumentan el flujo sanguíneo y la permeabilidad vascular, y a concentraciones fisiológicas sensibilizan las terminaciones nerviosas.5

Los efectos provocados por especies reactivas de oxígeno son eventos moleculares relacionados con el daño tisular. Son múltiples los estudios que han demostrado la capacidad antioxidante del Eugenol y compuestos relacionados (como el isoeugenol), de inhibir la peroxidación lipídica inducida por especies reactivas de oxígeno.7-10 Igualmente inhibe la formación radical superóxido en el sistema xantina-xantina oxidasa,8,9,11 así como la generación del radical hidroxilo, previniendo la oxidación de Fe2+ en la reacción de Fenton, la cual genera este radical que es uno de los más agresivos a los tejidos, por todas las reacciones que desencadena.9 Toda esta propiedad quimiopreventiva puede estar dada por una actividad scavenger de radicales libres.8

En altas concentraciones tiene un efecto bactericida, acción que se ha atribuido a los fenoles por degeneración de las proteínas, lo que resulta en daño a la membrana celular, a diferencia de que en bajas concentraciones tiende a estabilizar las membranas celulares, lo cual previene la penetración de las bacterias a los conductos dentinarios.5 Los resultados sugieren que el Eugenol inhibe el crecimiento de varios organismos fúngicos patógenos,12 ya sea solo o combinado (Eugenol - Timol, Eugenol - Carvacrol), que pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades infecciosas orales.13 Igualmente se han estudiado los efectos antibacterianos del óxido de zinc -Eugenol y otros materiales, contra bacterias aeróbicas y anaeróbicas.7

Como se ha podido constatar, los efectos farmacológicos del Eugenol son complejos y dependen de la concentración del Eugenol libre a la cual el tejido se expone.5

Mediante la difusión del Eugenol del ZOE a través de la capa intacta de la dentina pueden obtenerse bajas concentraciones. La aplicación de ZOE obturador después de una excavación de caries profundas podría ejercer efectos antiinflamatorios sedativos. Al aplicar Eugenol o ZOE en contacto directo con el tejido vital, se liberan altas concentraciones capaces de producir efectos citotóxicos en él, por lo que se recomienda que la aplicación directa del Eugenol debe llevarse a cabo cuando el procedimiento endodóntico es por pocos días.5

Las acciones farmacológicas del Eugenol, pueden afectar negativamente otras funciones importantes de algunas células del tejido dañado, lo que está muy relacionado con la forma en que se use. Así, el Eugenol puede inhibir la actividad del nervio periapical, pero a la vez altas concentraciones del mismo pueden también ser tóxicas a este nervio, e influir ambos efectos en la disminución de la percepción al dolor. Igualmente, a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, el Eugenol ayuda en la resolución de la inflamación del tejido periapical, pero a la vez, es de gran relevancia para esta enfermedad la contribución de prostaglandinas, especialmente PGE2, en la resorción del hueso, ya que se piensa que los fibroblastos en quistes apicales sintetizan PGE2 bajo la estimulación de los linfocitos, la cual estimula osteoclastos a la resorción del hueso. El efecto del Eugenol sobre la quimiotaxis de los neutrófilos y el removimiento de radicales libres puede también ayudar la resolución de la inflamación apical a través del efecto bactericida de ellos, pero estos componentes inflamatorios también ocasionan daño al tejido cuando la respuesta es exacerbada.5

Toxicidad

A pesar de que su aplicación es común, el Eugenol puede llegar a provocar lesiones cáusticas o quemaduras superficiales cuando es colocado en forma directa y en altas concentraciones en los tejidos blandos. La severidad del daño es proporcional al tiempo de exposición, a la dosis y a la concentración. Se ha visto que el Eugenol puede llegar a mostrar tanto in vivo como in vitro diferentes tipos de toxicidad, tales como daño directo al tejido, dermatitis, reacciones alérgicas, disfunciones hepáticas, coagulación intravascular diseminada, hipoglicemia severa, e incluso la muerte por falla orgánica múltiple.1 Se ha demostrado que el Eugenol puro en concentraciones mayores de 10-4 mol/L produce la inhibición de la migración celular y modifica la síntesis de las prostaglandinas, lo que afecta la respiración celular, la actividad mitocondrial y produce severos cambios en la actividad enzimática de la membrana celular.1 En otros estudios se ha profundizado en los efectos de la aplicación tópica del aceite de clavo sobre la mucosa labial, y se ha observado una desnaturalización progresiva y fijación del citoplasma en la superficie del epitelio, seguida de licuefacción tisular, edema, pérdida de los puentes intercelulares y disolución de algunas fibras musculares superficiales.14 Un grupo de investigadores lidereados por Garza Padilla y Toranzo Fernández,1 realizaron un estudio de toxicidad de varias formulaciones de Eugenol en conejos, analizando muestras de piel, hígado, riñón y cerebro, y obtuvieron como resultado una toxicidad local severa en el sitio de aplicación, en todos los casos, prácticamente con cambios similares, con predominio de necrosis isquémica, probablemente como consecuencia del daño directo y espasmos vasculares.1 A altas concentraciones, el Eugenol estimula la liberación de superóxido de los neutrófilos, lo que aumenta el daño tisular en el sitio de inflamación.5

El Eugenol es bactericida a relativamente altas concentraciones (10-2 a 10-3 mol/L). Una exposición breve a 10-2 mol/L de Eugenol mata las células de mamíferos, así como una exposición prolongada a 10-3 mol/L.1 Datos de Hume15 han demostrado que concentraciones de Eugenol que difunden a través de la dentina son no citotóxicas, aunque bajas concentraciones también pueden inhibir la respiración y la división celular.

Se han propuesto algunos mecanismos bioquímicos para explicar la citotoxicidad del Eugenol, como:

• El Eugenol puede ser oxidado por la enzima peroxidasa a un producto tóxico en hepatocitos de ratas.1
  
• El Eugenol y compuestos relacionados demostraron tener una alta afinidad por la membrana plasmática a causa de su solubilidad lipídica.1
  
• Cotmore y otros16 reportaron que el Eugenol puede desacoplar la fosforilación oxidativa en la mitocondria.

Estos efectos tóxicos del Eugenol pueden explicar por qué su aplicación directa en pellets de algodón sobre el tejido pulpar ocasiona la exacerbación de los síntomas de la pulpitis. El contacto directo entre el tejido vital y el material que contiene Eugenol puede provocar daño al tejido.1

Otros materiales de obturación que se utilizan en la actualidad

En Endodoncia, se han utilizado diferentes materiales para la reparación de las partes dentinarias, tanto de origen patológico como iatrógeno. Entre estos se encuentran: amalgama, óxidos de zinc, Eugenol, hidróxido de calcio, composites e ionómeros de vidrio.17 La amalgama se ha utilizado como un material obturador del ápice por muchos años, pero por las desventajas que presentaba en su uso, los cementos a base de óxido de zinc-Eugenol tales como el IRM y el Super EBA la han sustituido como material de obturación retro apical. Sin embargo, estos cementos tienen igualmente desventajas:18 sensibilidad a la humedad, irritación del tejido vital, solubilidad, dificultad en la manipulación clínica del material. Las obturaciones con ZOE actúan para prevenir la penetración bacteriana en las cavidades dentinales. Este importante efecto clínico fue atribuido a la habilidad de ZOE de prevenir microfiltraciones de los fluidos orales contaminados. En esta cavidad relativamente seca, el Eugenol es liberado de forma lenta como eugenolato hidrolizado. En contraste, cuando es usado como un sellador endodóntico, ZOE puede ser ubicado directamente en contacto con el tejido inflamado o el tejido periapical saludable. Este tipo de interfase húmeda entre ZOE y los tejidos permiten la liberación de grandes cantidades de Eugenol en el tejido apical durante un corto período de tiempo, lo que desencadena los efectos citotóxicos de altas concentraciones de aquel.5 En el caso de la obturación endodóntica, una pequeña cantidad de ZOE en el extremo radicular puede tener un nivel de Eugenol lo suficientemente tóxico a la bacteria y a la célula hospedera. El efecto del Eugenol en el tejido apical depende de la distancia de su fuente. Por otra parte, como este es un material reasorbible que provoca una respuesta inflamatoria, es capaz de causar una reacción proliferativa, y por lo tanto, estimular la cicatrización. Por esto, el uso de ZOE como obturador temporal, puede facilitar la cicatrización de la pulpa dental. Pero como ya se sabe, altas concentraciones de Eugenol son citotóxicas, por lo que la aplicación directa del Eugenol al tejido pulpar puede resultar en un daño extensivo al tejido.5 En varias ocasiones, las restauraciones requieren de un largo período de permanencia en la cavidad oral. Durante este período, el pilar necesita la mejor protección mecánica y biológica posible. En este sentido, la vitalidad de la pulpa y la integridad de los tejidos mineralizados deben estar preservadas. Teniendo en cuenta todo lo antes mencionado, se puede afirmar que un cemento sellante debe cumplir con varios requisitos, como son: buenas propiedades mecánicas, baja solubilidad, buena adhesión y resistencia a la penetración molecular y bacteriana, y deben ser, además, fácilmente removibles del pilar. Estos requerimientos contrastantes llevan a un compromiso en las características del cemento, particularmente en sus propiedades mecánicas.15

Actualmente se realizan varias investigaciones en la búsqueda del material óptimo, lo cual es muy difícil de lograr. El óxido de zinc - Eugenol ha demostrado no ser efectivo en algunas patologías. Así, se ha comprobado que el óxido de zinc - Eugenol no provee de la fuerza necesaria a la estructura de los dientes en el tratamiento de la resorción interna.19 Al usarse en la restauración después de la intervención quirúrgica para reparar lesiones de caries, esta formulación influyó negativamente en la secreción de la matriz terciaria dental, en estudios realizados por Culbreath y otros.20

Para optimizar las propiedades físicas y el manejo del óxido de zinc - Eugenol, se han hecho modificaciones en la formulación, cambiando la razón (radio) base/acelerador (B/A) o combinando esta con un gel de petróleo o un barniz de flúor, lo cual resultó en una variación de sus propiedades físicas. Con un amplio rango de fuerza retentiva, las modificaciones del cemento de óxido de zinc - Eugenol pueden encontrar diversas aplicaciones clínicas.21 La práctica de prótesis fijas ha cambiado dramáticamente con la introducción de técnicas y materiales innovadores. Sistemas de resinas adhesivas son ejemplos de estos cambios, que han llevado a la popularidad resinas y cerámicas adhesivas para la fijación de dentaduras parciales.22

Recientemente, formulaciones de agentes selladores incluyen resinas modificadas por ionómeros, las cuales han incrementado su popularidad en la práctica clínica.22

Estos estudios han llevado a la elaboración de otros materiales, de los que se mencionan algunos a continuación, con sus principales ventajas.

• Hidróxido de calcio (Seallapex): se probó como material obturador del canal en periodontitis crónica perirradicular inducida en perros, demostrando una reparación apical y periapical en el diente obturado,23 sin manifestaciones dolorosas a la palpación.24
  
• Agregado trióxido mineral (Mineral Trioxide Agrégate, MTA): material desarrollado por especialistas en endodoncia que parece tener un desarrollo significante sobre otros materiales para actuar en el hueso. Está compuesto por diversos óxidos minerales, donde el calcio es el principal ion.17 Este material puede ser ideal en algunos procedimientos endodónticos, ya que permite un sobrecrecimiento y ligamento periodontal.25 La capacidad de sellado del MTA es superior a la amalgama y Super EBA. El tiempo de fraguado del MTA es aproximadamente 2 h 45 min, mucho más largo que el de los materiales con el que se compara, y su solubilidad es menor.17
  
• Material restaurativo ionómero de vidrio (Material Glass Ionomer, MGI).
  
• MGI de alta viscosidad modificado.
  
• Resinas modificadas por ionómero de vidrio. (Resin-modified glass ionomer, RMGIs). Al comparar todos estos materiales con ZOE, este presentó una mejor estabilidad en el almacenamiento, pero en otras propiedades como la fuerza de tensión y compresión, rigidez, dureza, fuerza de unión y tiempo de trabajo, ZOE tuvo menores efectos.
  
• Resina composite. Junto con un agente enlazante, sella los túbulos dentinarios, mantiene la fortaleza de la estructura de los dientes y reduce el tiempo de aplicación, demostrando mejores efectos que otros materiales en el tratamiento de la resorción interna.26
  
• Pasta de Maisto y Vitapex (Hidróxido de Calcio + Iodoformo): presenta un buen efecto antibacteriano contra bacterias aerobias y anaerobias.

Por todo lo anterior se concluye que como todo medicamento, las formulaciones que contienen Eugenol deben utilizarse teniendo en cuenta la relación riesgo/beneficio, por sus efectos citotóxicos demostrados. Su uso correcto debe hacerse teniendo en cuenta la forma y lugar de administración, la dosis, el estado del tejido donde se va a aplicar, y el tiempo de exposición del tejido a este producto. Es muy importante tener en cuenta en qué patologías debe ser usado, con el fin de evitar o disminuir lo máximo posible sus efectos iatrogénicos.

En cuanto a su aplicación como material obturador, se sabe que hasta la fecha no ha sido posible la elaboración de un material de obturación ideal, a pesar de que en el mercado odontológico existe una diversidad de materiales destinados para tal fin. Esto se debe a todos los requisitos, en muchas ocasiones contrastantes, que estos materiales deben cumplir para esta función.

Por las desventajas anteriormente explicadas sobre las formulaciones con Eugenol con esta aplicación, actualmente son muchos los estudios que se realizan acerca de diversos materiales obturadores, los cuales ya están siendo muy utilizados en la práctica odontológica y muestran propiedades mucho más favorables para estos fines.

Summary

Eugenol is a phenolic derivative, commonly known as "esencia de clavo", which has been used in dental practice for centuries. Its pharmacological properties determined different uses. Its pharmacological effects are complex and depend on the concentration of free Eugenol to which the tissue is exposed. This paper presents the pharmacological and toxicological characteristics of Eugenol; it mentions some of the mechanisms of action proposed for both effects and also presents some of the new materials used in dentistry nowadays. Their uses and advantages over already existing Eugenol formulations are set forth.

Subject headings: EUGENOL/pharmacology; EUGENOL/toxicity; RISK ASSESSMENT; DENTAL MATERIALS/therapeutic use.

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Recibido: 28 de mayor de 2002. Aprobado: 1 de julio de 2002.
Lic. Raimara González Escobar. Centro de Información Farmacéutica. Calle 19 de mayo y Amézaga, Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Centro de Información Farmacéutica.