Artículo de Revisión

Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"

Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina en el tratamiento de la hipertensión arterial

Alfredo Vázquez Vigoa,¹ Nélida María Cruz Álvarez,² Alfredo Vázquez Cruz³ y Anayanci Milián Pérez⁴

1. Especialista de II Grado Medicina Interna. Profesor Asistente. Hospital
2. Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras".
3. Especialista de II Grado Administración de Salud. Asistente. Facultad Calixto García.
4. Médico General Básico. Policlínico Héroes del Moncada.
5. Médico General Básico. Policlínico 15 y 18.

Resumen

Se presenta una revisión actualizada de la función de los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) en el tratamiento del paciente hipertenso. Se explica el mecanismo de acción de dichos fármacos, basado en el bloqueo de la generación de angiotensina II y en el incremento de péptidos vasodilatadores (bradiquinina), efectos que logran tanto a nivel del sistema renina-angiotensina circulante, como sobre el sistema renina-angiotensina hístico. Se resalta su utilidad en el paciente diabético hipertenso, donde aumenta la sensibilidad a la insulina y evita la aparición de nefropatía diabética. Se discute el impacto de los IECA sobre la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda y su valor en la cardiopatía isquémica. Se concluye que los IECA constituyen una opción eficaz en el paciente hipertenso con normalización de las cifras de tensión arterial en el 60 % de los casos.

Descriptores DeCS: INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA/uso terapéutico; INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA/farmacología; HIPERTENSION/quimioterapia.

Los primeros inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensnva (IECA) fueron una serie de péptidos encontrados en el veneno de una víbora brasileña, la Bothrops jaraca.1 A pesar de la capacidad para producir descenso de la presión arterial, el hecho de tener que ser utilizados por vía parenteral y su acción fugaz, los hizo inútiles para la práctica clínica. Posteriormente en 1977, Cushman y Ondethi2 lograron sintetizar el captopril, el primer IECA activo por vía oral, que impedía la conversión de angiotensina I (AI) en angiotensina II (AII), potente péptido vasoconstrictor. Tras una década de utilización del captopril, han aparecido una multitud de fármacos con capacidad de IECA, que difieren de éste por la ausencia de un grupo sulfidrilo en la formulación química y una vida media más prolongada, lo que permite utilizarlos en una sola dosis diaria, entre los que se destacan el enalapril, perindopril, lisinopril, quinapril, trandolapril, fosinopril, cilazapril, ramipril y otros todavía en vías de desarrollo. Las experiencias clínicas actuales han expandido el abanico de procesos patológicos en los cuales resultan beneficiosos los IECA, de manera que la concepción inicial de reservarlos para el tratamiento de la hipertensión arterial severa ha sido sustituida por indicaciones más amplias y precisas.

Mecanismos de acción de los IECA

Este mecanismo está en relación con el bloqueo de la formación de AII. Se conoce que existe una pobre relación entre los niveles circulantes en sangre de renina y los valores anormalmente altos de presión arterial (PA); en general podemos decir que los hipertensos presentan niveles de renina y angiotensina inferiores a los normotensos y que la reninemia disminuye con la edad, contrario a lo que sucede con las cifras de presión arterial.3,4

La utilización de los IECA resulta efectiva aun en sujetos hipertensos con hiporrinemia, lo que orientó a los científicos a investigar sus efectos a nivel celular o hístico de manera que existen evidencias en la actualidad que un sistema local paracrino y autocrino de renina-agiotensina desempeña una importante función no sólo en el control de la PA sino también en la hemodinámica renal.5,6

inducen los últimos aumenta la reninemia, condición necesaria para una mejor acción de los IECA.

La unión IECA y antagonistas del calcio logran una respuesta antihipertensiva superior a la esperada con uno de ellos solo y superior también al aumento de la dosis de cada una de ellos por separado. El IECA se opone a la respuesta simpático-adrenérgica inducida por antagonistas del calcio y ambos mejoran la función renal.

Una de las mayores ventajas que poseen los IECA es la de poder utilizarlos de manera segura en la mayoría de las entidades asociadas con la hipertensión arterial (HTA). En la cardiopatía isquémica (CI) reducen la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) al bloquear la acción hipertrofogénica de la AII y por disminución del tono simpático del miocardio en respuesta al descenso tensional.13 De los fármacos antihipertensivos, son los que han mostrado una mayor efectividad en la disminución de la masa ventricular izquierda, efecto que ejerce en pacientes con HVI o sin ella, con resultados significativos en solo 3 meses de administración del fármaco.

Recientemente Pyeffer14 ha demostrado el efecto beneficioso de los IECA en el angor y en el IMA, ya que mejoran la función ventricular y la HVI con reducción del consumo de oxígeno y descenso de la precarga y poscarga sin modificar el gasto cardíaco, atribuyéndosele al grupo sulfidrilo del captopril poder cardioprotector adicional.

El tercer grupo italiano para el estudio de la supervivencia del infarto del miocardio (GISSI 3)15 conducido por Tognoni, en más de 200 instituciones en 43 000 pacientes, concluye que en los pacientes que reciben lisinopril en las 6 semanas posteriores al infarto se produce un pequeño pero importante beneficio con reducción del 6,3 % de la mortalidad. La terapéutica con nitritos en estos casos, no aportó beneficios.

El cuarto estudio internacional de supervivencia del infarto miocárdico (ISIS 4) que incluyó 58 000 pacientes de 30 países con miras a valorar la influencia sobre la mortalidad del magnesio, nitratos e IECA, concluye que el captopril ejerce un pequeño pero significante efecto favorable sobre la mortalidad con una reducción de aproximadamente 5 muertes por cada 1 000 pacientes tratados.16

Varias acciones de la ECA están involucradas en la patoge34nia de la CI: la activación de la AI y la inactivación de bradiquininas disminuyen la perfusión hística;17 la angiotensina induce la estimulación del inhibidor tipo I del activador del plasminógeno, lo que produce una interacción entre el SRA y la función fibrinolítica con mayor tendencia a la formación de trombosis coronaria;18 la angiotensina actúa como factor de crecimiento, de manera que genera hipertrofia y remodelado vascular.19

Se ha planteado que los pacientes con historia de infarto miocárdico y con HVI tiene una alta prevalencia de homocigocidad para los alelos D (patrón homocigótico DD) del gen de la ECA y que los valores plasmáticos de la ECA son mayores en estos individuos con este genotipo,20 mientras otros autores confieren una menor importancia a esta asociación.21

El estudio cooperativo North Escandinavo sobre supervivencia de pacientes afectos de insuficiencia cardiaca (IC) tratados con enalapril (CONSENSUS),22 demostró la eficacia de los IECA en la prolongación de la vida de los pacientes con cuadros de IC severa.

El estudio acerca de disfunción ventricular izquierda (SOLVD) demostró que la adición de enalapril al tratamiento de pacientes que permanecían con IC a pesar de diuréticos y digitálicos, lograba reducir la mortalidad del 16 al 24 % y que resulta útil además en la disfunción ventricular izquierda asintomática.23,24

Estas investigaciones ponen de relieve la importancia de los IECA en el tratamiento de la IC, estado que acompaña a la HTA frecuentemente.

HTA y Diabetes Mellitus

Los IECA están especialmente indicados en la HTA asociada con la diabetes mellitus ya que mejoran la resistencia insulínica y reducen la presión de filtración glomerular, de manera que disminuyen la proteinuria y previenen la aparición o progresión de la nefropatía diabética.

Desde el punto de vista patogénico en el caso de la diabetes mellitus tipo I (DMID), los datos existentes sugieren que la HTA se relaciona con la aparición de signos de nefropatía diabética. En el caso de la diabetes tipo II (DMNID) es cada vez más evidente que la HTA forma parte de una compleja asociación con obesidad y alteraciones en el metabolismo lipídico, cuya base patológica sería la resistencia insulínica.25

La AII tiene un efecto vasoconstrictor preferencial sobre la arteriola eferente y facilita además la proliferación de células mesangiales y la combinación de estas acciones conducen a hipertensión intraglomerular y progresión del daño renal, por lo que los IECA constituyen una opción segura en el control de la PA, así como en evitar la progresión hacia la insuficiencia renal.

Pollare y otros,26 en un estudio muy riguroso, señalan que en los pacientes hipertensos tratados con captopril, la sensibilidad a la insulina aumentó al 18 %, lo cual se considera que se debe a la vasodilatación per se a la disminución de la actividad simpaticonoradrenérgica, disminución de la gluconeogénesis y glucogenolisis inducida por AII a nivel hepático. El efecto principal de los IECA sobre el metabolismo hidrocarbonado parece derivar de la activación del sistema kinina-prostaglandinas. La acumulación de bradikinina inducida por IECA produce un aumento de la captación muscular de glucosa, así como un incremento de la actividad de la fosfofructoquinasa I muscular que favorece la utilización muscular de glucosa.

Como hemos podido apreciar en el hipertenso diabético la resistencia insulínica adquiere el máximo protagonismo, por lo que los IECA constituyen los fármacos de primera elección.

IECA y riñón

La demostración que los IECA bloquean la generación de AII en la arteriola eferente posglomerular causando por tanto una disminución de la presión intraglomerular, ha contribuido a la atención del paciente hipertenso con daño renal con diabetes mellitus o sin ella.27

Existe una fuerte asociación entre diabetes mellitus y HTA y dicha coexistencia empeora el pronóstico, así como la incidencia de fallo renal; se ha planteado que los IECA constituyen una opción terapéutica ideal al reducir la microproteinuria y evitar el deterioro de la función renal, además se ha discutido si la disminución en la eliminación urinaria de proteínas es secundaria al descenso de las cifras de PA o a un efecto adicional de dichas drogas (nefroprotección) que le confiere gran utilidad en la nefropatía diabética aún en ausencia de HTA.

Recientemente Bava, el grupo de Melbourne y Apperloo28-30 se proyectaron por el uso de IECA en pacientes con proteinuria y HTA sin diabetes mellitus sugiriendo que son superiores a los calcioantagonistas y betabloqueadores en reducir la macro y microproteinuria.

Sus efectos en la reducción de la proliferación mesangial los convierte en fármacos ideales en la prevención del daño renal.31

Se ha señalado ascenso en las cifras plasmáticas de creatinina en algunos casos tratados con IECA, lo que limita en ocasiones su uso ante el temor de empeoramiento de la función renal;32 en la actualidad se considera que tal incremento es reversible e inapreciable comparado con su efecto nefroprotector a largo plazo.

IECA-Efectos adversos

En el momento actual los IECA están contraindicados en la HTA con el embarazo33 y deben utilizarse con extremas precauciones en la HTA vasculorrenal, dado que pueden precipitar un fracaso renal agudo en individuos monorrenos que mantienen su presión de filtración renal por un tenor aumentado de AII. Puede producir hiperpotasemia en pacientes con insuficiencia renal y debe evitarse su asociación con diuréticos ahorradores de potasio. Producen tos seca que puede mejorar al reducir la dosis.34 Otros efectos secundarios como leucopenia, angioedema, glomerulonefritis por depósito de inmunocomplejos, rash cutáneo, ageusia, o disgeusia, cefalea, efectos ortostáticos, urticaria, vasculitis, anticuerpos antinucleares positivos, mialgias y artralgias pueden guardar relación con dosis excesivas o susceptibilidad individual.35

Summary

An updated review of the function of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) in the treatment of hypertensive patient is set forth. The mechanism of the action of such drugs, based on the blocking of II angiotension generation and the increase of vasodilatador peptides (bradichinin), and their effects on both the circulating renin- -angiotensin system and the hystic renin-angiotensin system are explained. Their usefulness for treating hypertensive diabetic patient is underline since they invease sensitivity to insuline and prevent diabetic nephropathy. The impact of ACEI on regression of left ventricular hypertrophy and their importance in ischemic heart disease are discussed. It is concluded that ACEI are an effective alternative for hypertensive patient treatment because they help to normalize blood presure in 60 % of cases.

Subject headings: ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITORS/therapeutic use; ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITORS/pharmacology; HYPERTENSION/drug therapy.

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Recibido: 18 de septiembre de 1997. Aprobado: 12 de enero de 1998.

Dr. Alfredo Vázquez Vigoa. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". San Lázaro esquina Belascoaín, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.