Hospital Clinicoquirúrgico General “Abel Santamaría Cuadrado”, Pinar del Río

Aminoglucósidos. ¿Cuándo y por qué usar en monodosis?

Dr. Amaury Núñez Betancourt,1 Dr. Cándido Moisés Morales Rodríguez,2 Dra. María Eugenia Rivera Martínez3 y Dr. Ángel Lorenzo González González4

Resumen

Se realizó una revisión bibliográfica para unificar criterios sobre el uso de aminoglucósidos en intervalo extendido o monodosis. Se hizo una intensa búsqueda para encontrar las referencias de los estudios calificados y de los artículos de revisión sobre este tema. Los criterios de selección exigían que fueran estudios clínicos controlados y aleatorios en pacientes adultos, que compararan dosis única versus dosis múltiples, y que la administración de los medicamentos fuera por vía parenteral.

Palabras clave: Monodosis, aminoglucósidos, tratamiento antibiótico.

Los antibióticos aminoglucósidos-aminociclitoles constituyen un grupo de agentes antibacterianos con interesantes propiedades para tratar infecciones bacterianas, particularmente aquellas producidas por bacilos gramnegativos aeróbicos.1 El descubrimiento de la estreptomicina en 1944 por Waksman y otros a partir de cultivos de Streptomyces griseus constituyó un avance médico trascendental, fundamentalmente por su actividad antituberculosa.2 A partir de esa fecha, se ha obtenido un número importante de compuestos de esta familia, ya sea por síntesis de origen natural (kanamicina, gentamicina y tobramicina) o por modificaciones químicas de los compuestos originales para mejorar sus propiedades farmacocinéticas, toxicológicas y/o microbiológicas (dibekacina, amikacina, netilmicina y arbekacina).3

El uso amplio de aminoglucósidos puso de manifiesto problemas como toxicidad, resistencia bacteriana y sobreinfección, se comprobó que la molécula de aminoglucósido no podía ser modificada para disminuir su toxicidad sin reducir al mismo tiempo su actividad antimicrobiana. Por ello, la investigación y el desarrollo de nuevas moléculas de aminoglucósidos han sufrido un enlentecimiento llamativo, por no decir que ha llegado a un punto muerto. Como contrapartida, en las últimas décadas se ha asistido a una intensa actividad investigadora farmacodinámica, experimental y clínica, que nos ha llevado a contemplar los aminoglucósidos desde una perspectiva muy distinta a la de la década de los años 70 del siglo pasado. Estas investigaciones, unidas a un conocimiento más completo de su farmacodinámica, han llevado a la aplicación de nuevas estrategias de dosificación.4,5

Desarrollo

El empleo de los aminoglucósidos en dosis única, tan discutido en los últimos años, se basa en que son agentes cuya acción bactericida depende de la concentración plasmática que alcanzan, en el efecto posantibiótico (EPA) que poseen, en la disminución de la resistencia adaptable o inestable que se consigue, y en la creencia de que existe un sistema de transporte, capaz de saturarse, que regula su entrada al interior de la célula tubular renal y coclear.6 Tanto in vitro como en modelos animales y en seres humanos, se ha observado que cuando la relación concentración máxima plasmática (CMP) y concentración inhibitoria mínima (CMI) de los aminoglucósidos es mayor de 8-20 µg/mL, la acción bactericida es más extensa y rápida,7 e incluso se ha llegado a proponer como factor predicitivo de curación8 y de baja mortalidad. El EPA se asocia a la unión irreversible de los aminoglucósidos a la subunidad de los ribosomas. La duración varía con el tipo de microorganismo (< 2 h para los cocos grampositivos y de 2 a 4 h para los bacilos gramnegativos), el inóculo bacteriano, el antibiótico y su concentración.9,10 Con la dosis única se evita el efecto negativo de la resistencia adaptable (descenso de la entrada del antibiótico a la bacteria mediante un transporte activo después de la primera dosis).11

La toxicidad, sobre todo renal y ótica, y el escaso margen terapéutico son los principales inconvenientes del uso de los aminoglucósidos. En pacientes intervenidos para una nefrectomía se ha observado una menor cantidad de antibiótico en la célula renal cuando se administraba en dosis única que si se hacía en infusión continua durante 24 h.12 En modelos animales, la dosis única también se ha mostrado menos nefrotóxica y ototóxica que la multidosis.13,14 Este fenómeno se relaciona con la existencia de un sistema de transporte que se satura con una gran dosis, mientras que permanece activo cuando el antibiótico se pauta convencionalmente, permitiendo una mayor concentración intracelular.15 No obstante, es difícil llegar a una conclusión acerca de la situación real de este tema, ya que la definición de toxicidad no es uniforme en los trabajos y todos los autores consideran al aminoglucósido como único elemento de riesgo, cuando verdaderamente el daño renal es multifactorial. Los mecanismos de la ototoxicidad no se conocen bien y han sido menos estudiados.16

La eficacia de la monodosis se ha evaluado en modelos animales y en ensayos clínicos en seres humanos. Powell y otros, alcanzaron mejores resultados con una dosis diaria que con la infusión continua en un modelo de neumonía aguda en cobayas, y similares en uno de neumonía crónica en ratas y otro de endocarditis en conejos, todos producidos por Pseudomonas aeruginosa.16 Kapusnik y otros fracasaron al emplear tobramicina cada 24 h en un experimento en cobayas neutropénicos con neumonía por P. aeruginosa. En el largo intervalo de tiempo entre las dosis se producía un crecimiento bacteriano, hecho que no sucedía cuando se administraba el antibiótico cada 4 h.17

La experiencia clínica es bastante amplia y la mayoría ha sido recopilada en varios metaanálisis.18-25 El principal problema es su interpretación por los diferentes criterios en la selección de los estudios y por los distintos métodos empleados y formas de expresar los resultados. Tampoco reflejan bien los patógenos que producen las infecciones, ni la localización de éstas, con excepción de las urinarias. Además, en la mayor parte de los casos, los aminoglucósidos se han usado en combinación con otros antimicrobianos. A pesar de todo, la respuesta clínica y microbiológica y la mortalidad son más favorables con la dosis única, se alcanzan diferencias significativas en el primer aspecto en algunos trabajos.23,25 Algo parecido ocurre con la nefrotoxicidad.26

Su empleo, así mismo, es discutible en todas aquellas situaciones que puedan alterar la farmacocinética de los medicamentos: quemaduras, neonatos, fibrosis quística, insuficiencia renal, ascitis, embarazo, endocarditis, etc, ya que se rompe uno de los criterios en el que se basa esta forma de administración.25-27 Es más razonable y segura, en estas circunstancias, la dosificación normal con determinación de las concentraciones. De todas formas, la utilización de los aminoglucósidos en dosis única aporta una serie de ventajas de tipo económico que no han sido bien evaluadas, pero al menos en la administración se reducen gastos en material y personal, permite hacer tratamientos fuera del hospital y se evita la monitorización.

En general y con las salvedades hechas, parece que los aminoglucósidos en dosis única son tanto o más eficaces y tanto o menos tóxicos que usados de la manera convencional, aunque quedan en la actualidad muchos puntos por aclarar.

Intervalo extendido o monodosis

El empleo de aminoglucósidos en un régimen de una sola administración diaria se sustenta en 2 principios fundamentales:

• Con este grupo de medicamentos su actividad bactericida óptima se logra cuando se maximiza la relación entre el pico de concentración y la CIM (concentración inhibitoria mínima).
• La toxicidad de los aminoglucósidos, tanto anatómica como funcional, parece no ser mayor cuando la misma dosis total diaria del medicamento es administrada en forma menos frecuente.

La aplicación de estos principios, y por tanto el objetivo de una sola administración diaria, es mejorar la incidencia de curación microbiológica y clínica, sin producir mayor incidencia de toxicidad (tabla 1).28-30

Tabla1. Dosificación y niveles séricos deseables con la administración en monodosis de algunos aminoglucósidos en sujetos con función renal normal

Medicamento	Dosis (mg/kg)	Nivel sérico estimado ( μg/mL)
1 h	12 h	18 h	24 h
Gentamicina	05 (7)*	20 (28)	1,0 (1,4)	< 1	< 1
Tobramicina
Netilmicina	6	26	2	< 1	0< 1
Amikacina	15	60	6	< 1	< 1

*La dosis de 7 mg/kg se recomienda para pacientes con un volumen de distribución elevado.
Nota: Entre paréntesis se indica el nivel sérico correspondiente a la dosis de 7 mg/kg.
Datos adaptados de Gilbert, 2000.

Algunos autores han sugerido que no hay necesidad de monitorizar los niveles de aminoglucósido en los pacientes que reciben menos de 5 d de tratamiento y tienen una depuración de creatinina > 60 mL/min. Sí se aconseja realizar controles en caso de edad avanzada, mayor riesgo de nefrotoxicidad, infecciones graves o mayor duración del tratamiento.31 La creatinina sérica debe controlarse 1-2 veces por semana si se prolonga el tratamiento y en caso de deterioro de la función renal hay que realizar nuevos controles séricos de aminoglucósido.32,33

En las tablas 2 y 3 se expone el empleo de los aminoglucósidos más habituales en las situaciones clínicas más frecuentes3 y en la tabla 4, la potencia y calidad de evidencia para cada recomendación terapéutica y para la eficacia de la pauta de monodosis.28

Tabla 2. Indicaciones más frecuentes de los aminoglucósidos con especificación de la fortaleza de cada recomendación, calidad de la evidencia en la que se basa y eficacia de la monodosis  

Infección/microorganismo	Recomendación de aminoglucósido y calidad de la evidencia	Eficacia de monodosis o multidosis de aminoglucósidos
Endocarditis infecciosa   Staphylococcus aureus   Estreptococos del grupo viridans y Streptococcus boris         Enterococos   Bacilos gramnegativos	Aminoglucósido no añade eficacia al betalactámico (D-II para uso rutinario, B-II en caso de bacteriemia persistente y C-III en E.I. protésica) CIM penicilina > 0,1 μg/mL: aminoglucósido, penicilina, ambas 2 sem (A-II) CIM penicilina.? 0,1 y.? 0,5 μg/mL: aminoglucósido 2 sem, penicilina 4 sem (A-II) Añadir aminoglucósido si existe sinergia con betalactámico o glicopéptido (A-II Aminoglucósido, betalactámico de amplio espectro (B-II)	Monodosis no recomendada(no hay estudios en seres humanos)       Posible eficacia (C-III)           Monodosis no recomendada (no hay estudios en seres humanos) Monodosis no recomendada (no hay estudios en seres humanos)
Bacteriemia Pseudomonas aeruginosa   Klebsiella spp Enterobacter spp. Serratia marcescen	Aminoglucósido, betalactámico de amplio espectro (B-II) Aminoglucósido, betalactámico de amplio espectro (C-III)	Monodosis eficaz (B-I)     Monodosis eficaz (B-I)
Neumonía nosocomial Con ventilación mecánica   Sin ventilación mecánica	 Aminoglucósido, betalactámico de amplio espectro (C-III) Aminoglucósido no añade eficacia al betalactámico de amplio espectro (D-II para uso rutinario y C-III según contexto)	Monodosis eficaz (B-I)   La optimización farmacodinámica con multidosis acelera la respuesta clínica (C-III)
Neutropenia febril	Aminoglucósido no añade eficacia al betalactámico de amplio espectro (D-I para uso rutinario) Aminoglucósido, betalactámico de amplio espectro, si existe neutropenia  100/μL (C-III)	Monodosis eficaz (B-I)
Píelonefritis aguda	Monoterapia con aminoglucósido (B-II) Aminoglucósido no añade eficacia al betalactámico de amplio espectro (D-I para uso rutinario y C-III según contexto)	Monodosis eficaz (A-I)
Fibrosis quística	Monoterapia con aminoglucósido por vía intravenosa (B-I) Monoterapia con aminoglucósido inhalado (B-I)	Monodosis eficaz (B-I)
Infección intraabdominal	Aminoglucósido, anaerobicida (B-I) Aminoglucósido no añade eficacia al betalactámico de amplio espectro (D-I) para uso rutinario)	Monodosis eficaz (B-I)

Tabla 3. Recomendaciones para el empleo de aminoglucósidos en formulación de una dosis diaria

Categoría	Pacientes
A	Infecciones por gramnegativos: neumonía, infecciones urinarias, enfermedad pelviana inflamatoria, bacteriemia
B	Infecciones por grampositivos, como las indicadas en la categoría A, e infecciones abdominales
C	Pacientes geriátricos, pediátricos, embarazadas, obesos, quemados, con fibrosis quística. Aclaramiento de creatinina < 20 mL/min, meningitis, lesiones de piel y tejidos blandos, osteomielitis
D	Infecciones enterocócicas, en particular endocarditis

  Tabla 4. Potencia y calidad de la evidencia de las recomendaciones del uso de antimicrobianos  

Categoría

Definición

Potencia de la recomendación A B C D E   Calidad de la evidencia I     II III

Evidencia buena para recomendar el uso Evidencia moderada para recomendar el uso Evidencia escasa para recomendar el uso Evidencia moderada para recomendar contra el uso Evidencia buena para recomendar contra el uso Evidencia derivada de 1 ensayo clínico controlado y adecuadamente aleatorizado Evidencia derivada de 1 ensayo clínico bien diseñado, sin aleatorización; de estudios de cohortes o casos-controles (preferiblemente multicéntricos); de series temporales múltiples; o de resultados muy significativos derivados de experimentos no controlados Evidencia derivada de opiniones de expertos, basadas en experiencia clínica, estudios descriptivos o informes de comités de expertos.

Adaptado de Gross et al., 1994

Razones que justifican el uso de los aminoglucósidos en dosis única diaria

La actividad bactericida de los aminoglucósidos es dependiente de la dosis; la dosis elevada permite mantener un cociente elevado entre la concentración pico y la concentración mínima inhibitoria, lo que comporta una mayor eficacia bactericida. Prolongado efecto posantibiótico de los aminoglucósidos, que aumenta si se alcanzan concentraciones pico elevadas. La concentración de los aminoglucósidos en la corteza renal y en el oído interno es saturable, lo que depende del tiempo de exposición más que de la concentración alcanzada. La aparición de resistencia parece ser más frecuente en caso de exposición frecuente o continua de los microorganismos a los aminoglucósidos.

Ventajas de la pauta de dosis única diaria de aminoglucósidos

Fácil cálculo de la dosis. Posibilidad de administrar el antibiótico de forma ambulatoria. Mantenimiento de concentraciones pico en el margen terapéutico. Posible reducción del período de tratamiento. Facilitar las tareas de preparación y administración. Reducción del tiempo de trabajo del personal. Menor necesidad de monitorización. Costos más económicos.

Exclusiones actuales para la administración de los aminoglucósidos en dosis única diaria

Endocarditis enterocócica. Endocarditis estreptocócica (falta de amplios estudios clínicos). Embarazadas. Pacientes neutropénicos. Pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada (depuración de creatinina < 30 mL/min).

Los estudios de los últimos años han ido arrojando luz adicional al conocimiento de la eficacia clínica de la administración de los aminoglucósidos en monodosis. Entre los médicos, la aceptación de la pauta de monodosis es un fenómeno no generalizado, pero que creemos debe ser analizado por los resultados y niveles de evidencia como una opción terapéutica necesaria y de alto rigor científico. Sin embargo, aún queda por conocer el papel que pueda desempeñar la monodosis en situaciones de aumento del volumen de distribución, reducción significativa del aclaramiento de aminoglucósidos y en la endocarditis y, asimismo, profundizar en el conocimiento de su eficacia clínica y toxicidad mediante estudios diseñados de forma adecuada para tal fin.31-35

Summary

Aminoglucoside, when and why should they be administered once a day?

Aminoglucosides are a family of antibiotics that are widely used due to their activity against gramnegative bacteria. They are usually administered by intravenous route in multiple daily doses. However, their use have been questioned due to the nephrotoxicity and ototoxicity they produce. Diverse strategies have been proposed to reduce this toxicity, among them, the single daily dosing, in which the same amount of antibiotic is administered once a day. There are different criteria on this regard at present. A bibliographic review was made to unify criteria on the use of aminoglucosides at extended intervals or in a single dose. An intense search was carried out to find references of qualified studies and review articles on this topic. The selection criteria demanded the existence of clinically controlled randomised studies in adult patients that compared the single daily dose with the multiple daily dose, and the administration of drugs by parenteral route. The clinical and microbiological efficiency of the single daily dose was proved, and recommendations were made on this regard.

Key words: Single daily dose, aminoglucosides, antibitoic treatment.

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Recibido: 12 de enero de 2006. Aprobado: 6 de abril de 2006.
Dr. Amaury Núñez Betancourt. Hospital "Abel Santamaría Cuadrado". Sala de Cuidados Intensivos Polivalentes. Calle Antonio Rubio No. 226, Apto. 2 altos. Esq. Avellaneda, Pinar del Río, Cuba. Correo electrónico: [e-mail].

1Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Diplomado en Cuidados Intensivos del Adulto. Residente de 3er. Año en Medicina Intensiva y Emergencia.
2Especialista de II Grado en Medicina Interna y Medicina Intensiva y Emergencias. Profesor Asistente.
3Especialista de I Grado en Obstetricia y Ginecología. Verticalizada en Cuidados Intensivos del Adulto.
4Especialista de I Grado en Cirugía. Profesor Asistente de Cirugía. Verticalizado en Cuidados Intensivos del Adulto.