ARTÍCULOS ORIGINALES

HOSPITAL PEDIÁTRICO DOCENTE "JUAN MANUEL MÁRQUEZ"

Principios de la bioética en la investigación del surfacén en recién nacidos prematuros*

Dr. Manuel Díaz Álvarez¹

* Trabajo presentado en los ejercicios para optar por la categoría de Profesor Auxiliar de la Facultad Finlay-Albarrán.

¹ Especialista de II Grado en Pediatría. Asistente de Pediatría del Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana (ISCM-H).

RESUMEN

Se hace un análisis desde el punto de vista de los principios de la bioética, sobre la investigación en la fase III de ensayo clínico de la aplicación del Surfacén para el síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido, la cual se llevó a efecto en Cuba. El colectivo de investigadores tuvo que enfrentar una serie de disyuntivas bioéticas que pusieron de manifiesto la integridad de ese colectivo. Se demuestra que los principios de la bioética: beneficiencia, no mal eficiencia, autonomía y justicia, se tuvieron en cuenta en el protocolo de la investigación y durante la ejecución de ésta. Según este análisis, se justifica que se tomara un grupo control histórico, en lugar de un grupo control placebo, para las comparaciones de la utilización del Surfacén y que se optara por el consentimiento parental después de una información verbal por el médico, sin necesidad de utilizar un documento de consentimiento escrito.

Descriptores DeCS: SINDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA/quimioterapia; AGENTES TENSOACTIVOS/uso terapéutico; ENSAYO CLINICO FASE III [TIPO DE PUBLICACION]; APLICACION DE NUEVAS DROGAS EN INVESTIGACION; BIOETICA; CUBA.

Cuba se ha colocado a la cabeza de los países de América Latina en muchos de los indicadores de salud¹ y en ello ha influido la política social del estado cubano a partir de 1959, la calidad y sensibilidad de nuestros profesionales de la salud y los adelantos en el campo de la biotecnología. En este último aspecto cabe destacar, entre otros medicamentos, la producción de surfactante exógeno (Surfacén), que ha demostrado tener una gran efectividad para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria (SDR) del recién nacido (RN) prematuro, en las pruebas de ensayo clínico.

A partir de la obtención del nuevo medicamento y de la sucesión de pasos que habitualmente éste necesita dar, hasta llegar a la etapa final de aprobación por el MINSAP, se tuvo que enfrentar por el colectivo de investigadores algunas disyuntivas bioéticas, donde se puso de manifiesto la integridad de ese colectivo.

Los aspectos bioéticos no son un asunto nuevo y desde la antigüedad la conducta humana en diversas esferas de la vida se ha tratado de encauzar bajo una serie de normas morales, que cambian según la época, geografía, ideología, etcétera.

Precisamente, estos aspectos bioéticos que surgen en las investigaciones biomédicas y el creciente interés público en esta temática es lo que nos ha motivado a realizar el presente trabajo referativo, con el objetivo de hacer un análisis sobre la base de los principios de la bioética, del procedimiento metodológico seguido en la fase III de ensayo clínico del surfactante pulmonar cubano (Surfacén).

DESARROLLO

Investigación clínica sobre el uso del Surfacén en Cuba

La fabricación de surfactante exógeno cubano se logró en el Centro de Desarrollo Animal (CENSA) y fue extraído de pulmón de cerdo. Este producto cubano pasó las distintas pruebas requeridas.

Los estudios de caracterización bioquímica, evaluación químico-física, pruebas de efectividad biológica, pruebas toxicológicas y estudio clínico piloto resultaron satisfactorios.² Por último, el estudio de ensayo clínico del Surfacén demostró efectividad en la oxigenación de RNs prematuros con SDR grave y la mortalidad, aunque más baja en los pacientes tratados, no fue significativa con el grupo control histórico.³

El protocolo de la investigación en la fase III sobre el ensayo clínico del Surfacén en RNs prematuros con SDR, plantea que un comité de revisión, integrado por directivos del MINSAP, del grupo materno-infantil nacional, investigadores del CENSA y del ICBPC "Victoria de Girón", así como expertos en distintas áreas clínicas, evaluó los aspectos éticos, científicos y metodológicos y sugirió que no se utilizara un grupo placebo, pues la efectividad de los surfactantes está demostrada internacionalmente y lo que se utilizó como referencia fue un grupo control histórico (comunicación personal).

También consideró que como se trataba de una medida terapéutica ante un RN gravemente enfermo y cuyo éxito está relacionado con su inmediata aplicación, no se solicitó el consentimiento escrito de los padres, aunque sí se les informó verbalmente sobre el tratamiento que se iba a utilizar (comunicación personal).

Es sobre estos detalles de la investigación en que haremos nuestro análisis, y nos fundamentaremos en distintos artículos que abordan la temática de la bioética.

Consideraciones bioéticas

Los fundamentos de este análisis emergen de una serie de respuestas a determinadas preguntas que el profesor Bradford ⁴ plantea que se consideren antes de realizar una investigación clínica:

1. ¿ES INOCUO EL TRATAMIENTO PROPUESTO?

La inocuidad del tratamiento con Surfacén era evidente después de pasar las pruebas que en este sentido se realizaron en animales y además, dada su composición similar a la de otros previamente utilizados, no se podría esperar eventos desfavorables con el producto cubano; por lo tanto, no haría ningún daño, o si hubiera alguno estaría íntimamente relacionado con el beneficio que se alcanzaría, lo cual quiere decir que no hubo mal eficiencia.⁵

En este sentido los investigadores se plantearon el deber de estar al tanto de cada paciente, en particular en el que se había administrado el producto, parra detectar cualquier efecto adverso y con la mentalidad de que si se produjeran efectos dañinos, se suspendería el desarrollo de la investigación. Esto resalta la preocupación que existía por el cumplimiento del principio de no mal eficiencia.

2. ¿ES ÉTICO NEGAR A LOS PACIENTES UN NUEVO TRATAMIENTO?

Los investigadores no consideraron ético negar este nuevo tratamiento a un niño que lo necesitara, más aún cuando existía una abundante bibliografía que demostraba los beneficios que aportaba, sobre todo en lo referente a la reducción de la mortalidad, por lo que se trataba de un medicamento que podía salvar una vida humana. También influyeron de manera notable en este modo de proceder, los resultados favorables obtenidos en el estudio clínico piloto.

Silverman⁶ hace mención a Claudio Bernard, quien ante los problemas éticos del método experimental en medicina y con respecto a lo que se estaba analizando, se expresó de la siguiente manera: "Entre los experimentos que cabe probar en el ser humano, están prohibidos los que solo dañan; son permisibles los inocuos y son obligatorios los que pueden brindar el bien". Quiere esto decir que por encima de negar el nuevo tratamiento, había una obligación moral de ofertarlo.

Con esto vemos que los investigadores se fundamentaron en el carácter de beneficiencia del personal médico (tratar de hacer un acto beneficioso al paciente aquejado de una enfermedad) y en el principio de la justicia en las investigaciones biomédicas (teniendo posibilidades de ofertar un medicamento, poderlo hacer llegar a quien lo necesitara y sin negarlo a los más necesitados según las disponibilidades del producto). Igualmente de esta manera se puso de manifiesto la no maleficencia al evitar la omisión de un acto benéfico por los investigadores.

3. ¿ES ÉTICO USAR UN PLACEBO O UN TRATAMIENTO SIMULADO?

En cuanto al sentido ético de usar un placebo o un tratamiento simulado, se consideró que esto negaba la utilización del nuevo medicamento a un grupo de niños y como ya expresamos anteriormente, se había determinado que éticamente no se negaría esta terapéutica, por lo cual se prefirió tomar un grupo control histórico antes que un grupo de pacientes prematuros con SDR y que no recibirían esta medicación (grupo control placebo).

Esta decisión no fue el resultado de un análisis superficial, sino la consecuencia del debate de un comité de revisión que evaluó y valoró distintos aspectos médicos y bioéticos. Como dijera Diego Gracia,⁷ "cuando las situaciones que se plantean son tan graves que en ellas se decide la vida de los individuos y las sociedades, entonces es preciso aguzar la racionalidad al máximo y dedicar todo el tiempo necesario a problemas de fundamentación".

Como se conoce, para poder cumplir con algunos requisitos de las investigaciones en las que se está probando la efectividad de un nuevo medicamento, es necesario realizar técnicas de grupo control placebo. Esto inexorablemente conlleva a que se deje de utilizar el medicamento en cuestión, al administrar una sustancia inerte como sustituto y por lo tanto, dejaría de recibir los supuestos beneficios para los cuales se utiliza el medicamento, el grupo seleccionado como placebo. Una de las consecuencias de la terapia con surfactante es en la esfera de la bioética, pues las investigaciones con surfactante han marcado un modelo de cómo deben llevarse a cabo en un futuro los estudios sobre nuevos medicamentos, por la minuciosidad en el cumplimiento de cada uno de los pasos de la investigación, por la gran extensión de centros y número de pacientes involucrados y por el largo tiempo suficientes para conocer qué realmente ocurre con los niños que participan en estos es-tudios.⁸ De esta manera Long⁸ se expresó: "grandes investigaciones aleatorias son la única seguridad contra quedar libres en: 1. entusiasmo por lo nuevo y 2. desesperación en hacer algo. Este conocimiento fundamental es quizás el mayor legado del advenimiento del surfactante".

Todas estas investigaciones previas al nivel mundial se han caracterizado por usar grupo control placebo. Con mucho, ya está demostrada la efectividad del surfactante como medicación para elevar la presión parcial de oxígeno (PaO₂) en RNs prematuros con SDR. Nuestro Surfacén, aunque elaborado en Cuba y no totalmente idéntico a otros surfactantes, comparte mucha similitud en la composición con otros surfactantes elaborados en otros países,⁹ así como en origen y procesamiento biotecnológico, por lo que sólo habría que llevar al área clínica un compuesto similar a otros ya estudiados con profundidad en numerosas investigaciones previas al nivel internacional. De esta manera, en el sentido estricto era un nuevo medicamento, pero biológicamente era la misma sustancia que ya se había probado en distintos estudios en otros países.

Merrit y Hallman¹⁰ se refieren a que "en la actualidad los estudios con placebo serían difíciles de justificar". Obladen¹¹ y Morley¹² plantean que este tipo de investigaciones, utilizando grupo control, requieren gran número de pacientes para mostrar la efectividad de un surfactante con respecto a otro. El mismo Obladen comparte la opinión de Merrit y Hallman al decir: "después de una década de investigaciones aleatorias y después del registro de algunos surfactantes altamente efectivos, las investigaciones de surfactante placebo-controladas en el SDR no son más éticas". A veces se cae en el extremismo científico y a pesar de ser evidente el resultado exitoso de una terapéutica, se exige el estudio controlado-placebo por muchos médicos investigadores que creen firmemente que el enfoque disciplinario de un estudio clínico con asignación aleatoria, se necesita sólo para convencer a los demás de la validez de lo que los innovadores saben que es verdadero, por observaciones cuidadosas y sistemáticas.⁶ Por todo lo anterior se consideró que no se utilizaría un grupo placebo en la investigación.

4. ¿ES PERTINENTE QUE EL MÉDICO DESCONOZCA EL TRATAMIENTO QUE SE ADMINISTRA AL PACIENTE?

No fue necesario analizar el problema de que si el médico debe o no desconocer el tratamiento que se administra al paciente en esta investigación, al no tener que utilizar grupo placebo, mediante lo cual a veces se diseñan investigaciones con la técnica de a doble ciegas.

5. ¿QUÉ PACIENTES DEBEN PARTICIPAR EN UN ENSAYO CLÍNICO Y A CUÁLES SE LES DEBEN ASIGNAR AL AZAR LOS DISTINTOS TRATAMIENTOS?

El comité de revisión determinó que dada la disponibilidad limitada del producto y que los que más se beneficiarían serían los niños con SDR más grave, sólo se utilizaría el medicamento bajo una serie de criterios de inclusión, los cuales contemplaban fundamentalmente a los casos más graves.

Aquí el principio de la justicia en el sentido teleológico o de las consecuencias,¹³ en que lo justo se identifica como lo económicamente óptimo, se pone de manifiesto, pues con la experiencia clínica de los médicos en el manejo de los pacientes con SDR no grave y los resultados que habitualmente se obtenían con la terapéutica hasta ese entonces clásica (que era la ventiloterapia y otras medidas, pero sin surfactante), con ello sólo muchos niños se beneficiaban y la introducción de este costoso producto podría añadir poco a lo esperado. Sin embargo, el uso de surfactante sería de mayor valor en resultados cuando se trataba de pacientes más comprometidos. Además, de acuerdo con el principio de justicia en la investigación biomédica como lo enfoca Serrano-La Vertu y Linares,⁵ para una distribución justa en el proceso de selección de sujetos para la investigación, a ese grupo de pacientes era que había que dirigir la investigación y con ellos poner también de manifiesto el principio de la beneficiencia. Como apunta Kottow¹⁴ "un acto es éticamente más adecuado cuando beneficia al más débil o necesitado y cuando ese beneficio es más abundante y menos oneroso en términos de riesgos y costos".

Por otro lado no hubo asignación al azar de este medicamento y el tratamiento se conformó en un sentido humanitario, que no dejara la posibilidad de negar la aplicación del surfactante. Por ello se decidió utilizar a los pacientes que tuvieran los mismos criterios de inclusión, pero que fueron asistidos antes del advenimiento del producto cubano como grupo control histórico, con los cuales se harían las comparaciones de efectividad. Las investigaciones utilizando un control histórico aunque no cubren todas las espectativas como las placebo controladas coincidentes en el tiempo en que se realiza el estudio, no dejan de tener importancia y sus resultados pueden ser confiables. Silverman⁶ justifica esto al decir: "la exploración médica no controlada (los resultados comunes del tratamiento, en comparación con los del pasado, es decir, que existen testigos históricos pero no concomitantes), ha dado a generaciones de médicos experiencia en sus procedimientos, con una confianza asombrosa para recetar a futuros pacientes".

Otra vez se tuvo en cuenta el principio bioético de beneficiencia para con los pacientes actuales, pues con los anteriores no hubo posibilidades de aplicar este nuevo tratamiento.

6. ¿ES NECESARIO OBTENER EL CONSENTIMIENTO DEL PACIENTE PARA INCLUIRLO EN UN ENSAYO CLÍNICO?

Con relación a ello tenemos que discutir la decisión de ofrecer a los familiares una información verbal de lo que se iba a utilizar con el niño y no se recurrió a obtener un consentimiento escrito. El principio que rige este análisis es el de la autonomía de las personas, de donde surge a su vez el consentimiento informado.

La autonomía depende enteramente de la capacidad racional del ser humano para pensar, sentir y emitir juicios sobre lo que considera bueno, pero en este caso nos vamos a enfrentar con una situación de restricción interna, como lo califica Pellegrino,¹⁵ cuando se trata de la falta de raciocinio por ser un niño recién nacido el que tiene que recibir el acto médico.

En estas circunstancias la autonomía tiene que trasladarse a otras personas y quienes mejor que los propios padres para poder tomar alguna decisión; sin embargo, como quiera que sea, no siempre se tienen a disposición ambos progenitores o también, en particular con la madre que recién ha parido, su estado físico y psíquico no está en óptimas condiciones para tomar decisiones y como dice Avery¹⁶: "El momento del parto constituye el peor momento para intentar comentarios de esta índole." Se suma a todo esto el hecho que esta enfermedad está presente desde el momento mismo del nacimiento y reviste gran gravedad, por lo que es imperativo tomar conductas con mucha premura.

El cumplimiento del principio ético de autonomía, en este caso por parte de los padres del niño, implica el derecho por la decisión que toman los padres y el respeto por la persona misma quien participa en la investigación que es el RN.

Bajo la óptica de Serrano-La Vertu y Linares,⁵ el principio de autonomía se clasifica en 2 categorías y son: 1. los ele-mentos concernientes a la información y 2. los elementos relativos al consentimiento. Extrapolando lo anterior a la actuación en la investigación quiere decir que primero se estableció una comunicación con los familiares que pudieron estar presentes, para transmitir los objetivos e importancia de la investigación, conjuntamente con los beneficios, problemas, pronóstico y opciones de tratamiento que se debían enfrentar. Sobre la base de esto se esperó un consentimiento o disentimiento para entrar en el estudio en cuestión.

Dadas las circunstancias que habrían de enfrentar los médicos que debían de establecer la relación con los familiares, en las cuales la premura de la decisión, para poder iniciar la terapia con surfactante en el más breve espacio de tiempo, tiene gran importancia para la consecución del éxito; el comité de revisión junto con los responsables de la investigación decidieron que se brindara toda la información a través de una discusión abierta a los padres y que el consentimiento no era necesario que fuera escrito, entre otras cosas también, porque no está arraigado por la práctica médica en nuestra sociedad el acto de firmar un documento como aprobatorio de una medida terapéutica.

Las decisiones médicas se encuentran bajo la influencia de los principios éticos que predominen y por la sociedad a que pertenecen. Si el valor fundamental de la práctica médica es el bienestar del paciente (representado por el RN), la participación de éste en la toma de decisiones (representado por los padres) puede ser secundaria y en esta situación la autonomía se subordina al beneficio. Si por el contrario es el respeto al paciente la clave de la decisión médica, estamos en una situación que se ha llamado el pleno ejercicio de la autonomía.¹⁷ Así pueden surgir decisiones heterogéneas, nacidas de la filosofía individual de cada médico.¹⁸

Además, en el acto de informar, el médico puede determinar qué información es la adecuada para los familiares del RN. Sobre esto coincidimos con Lara y de La Fuente¹⁷ en que no es necesario polarizar las alternativas: "ni el paciente tiene que saberlo todo, ni el médico tiene que decidirlo todo".

Conocemos por nuestra práctica médica y las costumbres de nuestra población, que en la decisión médica predomina el principio de beneficiencia sobre el de autonomía y culturalmente la población tiende a acatar casi siempre la opinión de los profesionales de la salud sin aprehensiones y los médicos disfrutan de libertad para ejecutar actos que les parezcan necesarios en beneficio de quienes sufren.¹⁹ También está firmemente interiorizado en la población cubana, que nuestros médicos actúan en un sentido humanitario y no hay intereses mercantilistas. De esta manera, puede esto haber influido en las características de la obtención del consentimiento a la administración del Surfacén en la investigación.

Por último cabe destacar el trabajo realizado por los investigadores principales y del comité de revisión que llevaron a feliz término la investigación sobre el Surfacén, y cuyos frutos recogemos ya en nuestro trabajo con niños recién nacidos y en particular al profesor Olimpo Moreno, pilar fundamental en la aplicación en el área clínica del Surfacén. Todos ellos demostraron tener integridad profesional al tener en cuenta los principios de la bioética durante todos los pasos de esta investigación.

Bajo el título de Saber bien para hacer bien, Piwonka et al.¹⁹ señalan: "La atención de salud debe estar a cargo de profesionales con una formación integral, sobre todo en los aspectos humanistas. Esta condición es imprescindible para que sepan resolver acertadamente los conflictos éticos que se presentan en el ejercicio profesional."

De esta manera concluimos que además de las consecuencias clínicas, económicas y sociales de la terapéutica con surfactante, es de suma importancia las consecuencias bioéticas. En este último aspecto, durante la investigación en la fase III del ensayo clínico del producto cubano Surfacén, se tuvo que enfrentar algunas disyuntivas bioéticas que demostraron la integridad de un colectivo de investigadores. Los principios de la bioética: beneficiencia, no maleficiencia, autonomía y justicia, se tuvieron en cuenta en el protocolo de la investigación y durante la ejecución de ésta. El análisis llevado a cabo sobre la base de estos principios justifica que se tomara un grupo control histórico, en vez de un grupo control placebo, para las comparaciones de la utilización del Surfacén y que se optara por el consentimiento parental después de una información verbal por el médico, sin necesidad de utilizar un documento de consentimiento escrito.

SUMMARY

An analysis was made from the point of view of bioethic principles, on the investigation of a phase III clinical trial regarding the application of Surfacen for the treatment of the respiratory distress syndrome of the newborn in Cuba. The team of investigators had to face a series of bioethic alternatives which evidenced the integrity of the team of workers. It was demonstrated that bioethic principles such as beneficience, efficiency, autonomy, and justice were taken into account to conduct the protocol of the investigation and during the performance of it. According to such analysis, it was justified that a history control group will be taken instead of a placebo control group for the comparison of the utilization of Surfacen. Also the parents' consent will be obtained after a verbal information by the doctor without the need of using a document of informed written consent.

Subject headings: RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME/drug therapy; SURFACE ACTIVE AGENTS/therapeutic use; CLINICAL TRIAL, PHASE III [publication type]; INVESTIGATIONAL NEW DRUG APPLICATION; BIOETHICS; CUBA.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Recibido: 10 de febrero de 1997. Aprobado: 22 de julio de 1997.

Dr. Manuel Díaz Álvarez. Edificio FOCSA, 17 y M, apartamento 8-M, El Vedado, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, CP 10400, Cuba.