Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas

Aspectos específicos relacionados con el trasplante hepático en las hepatopatías por virus C

Dra. Marcia Samada Suárez,1 Dr. Julio César Hernández Perera,2 Dr. Leonel González Rapado3 y Dr. Leslie Ramos Robaina2

Resumen

Se realizó una revisión bibliográfica actualizada sobre el estado actual del trasplante hepático en pacientes con hepatitis C, en particular, sobre las vías de infección del injerto, el diagnóstico, la evolución, los factores pronósticos y el tratamiento. La cirrosis por virus C constituye la principal causa de trasplante en el mundo. Hasta ahora, la infección viral y la hepatitis recurren en la mayoría de los pacientes, la evolución es variable. De los factores pronósticos, el más importante en la evolución de la enfermedad es el grado de immunosupresión. Hoy día no existe un tratamiento profiláctico efectivo y el tratamiento actual con interferón y ribavirina tiene una eficacia limitada. En el Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas es la causa principal de realización del trasplante y de 11 pacientes con más de 1 año de sobrevida, el 54 % ha presentado hepatitis recurrente demostrada por histología y 3 de ellos con una evolución rápida a la cirrosis.

Palabras clave: Trasplante hepático, hepatitis recurrente por virus C.

La cirrosis por virus de la hepatitis C (HVC) constituye la indicación más frecuente de trasplante hepático, puede representar del 30 al 50 % de las indicaciones de este proceder en la mayoría de los centros, si se tienen en cuenta los casos con cirrosis por VHC con hepatocarcinoma o sin él y asociada o no al alcohol.1

La indicación de trasplante hepático es similar al resto de las hepatopatías. Existen criterios mínimos de inclusión en lista de espera de trasplante como son la necesidad inmediata de trasplante hepático como consecuencia de una pobre supervivencia, que la supervivencia estimada al año sea menor del 90 %, un índice de Child-Turcotte-Pugh mayor o igual a 7 puntos (estadio B ó C), así como la aparición de hemorragias secundarias a hipertensión portal, o el desarrollo de un solo episodio de peritonitis bacteriana espontánea.2

Hasta hace pocos años se estimaba que la sobrevida de estos pacientes a corto plazo era similar a la de los trasplantados por otras causas.3 Los resultados de estudios más recientes contradicen estos resultados ya que se ha incrementado la progresión histológica y la mortalidad.4

En este artículo se presentarán de manera actualizada los elementos más importantes relacionados con el trasplante hepático en las hepatopatías por HVC y se mostrarán algunos elementos que ilustran la experiencia cubana en este campo.

Vías de infección en el injerto

La vía de infección más frecuente en el injerto es la infección pretrasplante ya que se ha confirmado que la recidiva de la infección ocurre de manera universal.5,6

En los pacientes sin infección previa (infección de novo), el HVC puede ser adquirido por el órgano trasplantado o por los productos de la sangre empleados en el momento del trasplante hepático. A pesar de los sistemas actuales de detección, el riesgo de transmisión del VHC es del 0,03 % por unidad transfundida y del 0,57 % por paciente trasplantado.7

Diagnóstico de la infección por VHC

Para el diagnóstico de la recidiva de la infección por VHC postrasplante deben utilizarse métodos virológicos; las pruebas serológicas tienen baja sensibilidad porque se trata de pacientes con inmunosupresión. La determinación cualitativa del ARN del VHC mediante PCR (siglas en inglés de reacción en cadena de la polimerasa) es la técnica más utilizada, ya que es más sensible y detecta valores más bajos de ARN (menos de 50 UI/mL). La determinación mediante PCR cuantitativa parece ser más útil para predecir el pronóstico y monitorear el tratamiento.7

Evolución de la hepatitis C recurrente

La historia natural de esta hepatitis se caracteriza por el desarrollo de lesiones histológicas de hepatitis crónica en la mayoría de los pacientes tras un período de 5 a 7 años1 (fig.). Algunos presentan daño hepático mínimo o moderado, mientras otros progresan rápidamente a hepatopatía terminal y fallo del injerto. Se reporta progresión a la cirrosis entre el 8 y 30 % en 3 a 7 años según las series.1,8

FIG. Historia natural de la hepatitis C recurrente tras un seguimiento de 5 años.

La hepatitis aguda lobulillar ocurre en el 25 a 45 % de los pacientes entre el segundo y cuarto mes del trasplante, aunque puede aparecer desde el primer mes hasta incluso pasado el primer año del trasplante.7 El examen histológico de la biopsia es esencial para confirmar el diagnóstico, aunque la distinción histológica entre hepatitis y rechazo a veces resulta difícil por la superposición de hallazgos histológicos.9

La hepatitis colestásica fibrosante tiene una frecuencia entre el 1 y el 10 % según las series,1,10 cursa con niveles muy elevados de ARN-VHC en suero e hígado, con pocas cuasiespesies y una respuesta inmune reducida o ausente, por lo que se piensa que el mecanismo patogénico de la lesión hepática es el efecto citopático del virus.1

La doctora Berenguer reporta en su estudio8 que tanto el grado de progresión al estadio de fibrosis como el riesgo de descompensación de la cirrosis son significativamente mayores después del trasplante. Esto se traduce en un menor tiempo para el desarrollo de cirrosis, estimado en 10-12 años como media en los trasplantados hepáticos, frente a 20-40 años en los pacientes inmunocompetentes.8 Igualmente esta autora plantea que tras el desarrollo de la cirrosis, la probabilidad de descompensación es de solo el 20-25 % en 10 años en pacientes inmunocompetentes, frente al 50 % en un año en los trasplantados hepáticos.11

Factores pronósticos

En el paciente trasplantado por VHC existen numerosos factores pronósticos que influyen en la gravedad o progresión de la enfermedad y supervivencia del paciente, entre ellos se encuentran:

Relacionados con el virus C: Niveles de viremia altos previos y precozmente tras el trasplante se han asociado con mayor gravedad de la hepatitis recurrente.12,13 La importancia del genotipo como factor de riesgo es controversial.1,14

Relacionados con el donante: Como respuesta a la gran demanda de órganos, se ha incrementado la edad de los donantes y esto se ha asociado con una de las posibles causas del peor pronóstico de los pacientes trasplantados por VHC en los últimos años, este efecto no ha ocurrido en pacientes trasplantados por otras causas.15

Relacionados con el receptor: El desarrollo temprano de hepatitis aguda recurrente por virus C postrasplante se ha relacionado con mayor riesgo de cirrosis, se reporta que el grado de actividad necroinflamatoria y fibrosis, en las biopsias realizadas durante el primer año, se asocia de forma significativa con los pacientes que evolucionaron a la cirrosis.16,17

Inmunosupresión: La inmunosupresión es el factor más importante en las variaciones de la evolución del paciente trasplantado. Aunque la patogenia del daño hepático se conoce solo parcialmente, al igual que en los pacientes inmunocompetentes, parece que esta se encuentra fuertemente relacionada con la respuesta inmunológica.1

Se desconoce el efecto específico de cada inmunosupresor sobre los valores de la viremia, pero se ha demostrado una elevación de las concentraciones de esta con el empleo de corticosteroides tanto en los pacientes inmunodeprimidos como en los inmunocompetentes.18 El grado de inmunosupresión sí parece estar implicado en la progresión de la enfermedad.9,19 El tratamiento de los episodios de rechazo con una terapéutica inmunosupresora fuerte que incluye el uso de anticuerpos antilinfocíticos y bolos de metilprednisolona, ha ocasionado una elevada incidencia de hepatitis C recurrente agresiva,19 por lo que existe la tendencia de utilizar variantes terapéuticas menos enérgicas en el tratamiento de los episodios de rechazo que se producen en estos pacientes.

Relacionado con el año del trasplante: La evolución agresiva de la hepatitis C recurrente con disminución de la supervivencia ha sido reportada en los últimos años.8 Las razones que pudieran explicar esta peor evolución son: el uso de nuevos inmunosupresores de mayor potencia tanto en la inducción inicial como en el mantenimiento, la retirada rápida y temprana de los corticosteroides y la azatioprina, y el incremento en la edad de los donantes como ya se mencionó.7,15,19

Tratamiento del VHC relacionado con la enfermedad del injerto

Los mejores resultados en el tratamiento de HVC se han obtenido con la combinación de interferón y ribavirina, y si se tienen en cuenta los factores pronósticos en la peor evolución de la hepatitis C recurrente, los objetivos del tratamiento serían:

Tratamiento antiviral pretrasplante con el objetivo de disminuir la carga viral

El tratamiento antiviral de interferón más ribavirina está contraindicado en los pacientes con cirrosis descompensada (que por lo general son los que se encuentran en lista de espera), por la mala tolerancia de estos debido a los efectos adversos, que se agravan por la citopenia que con frecuencia presentan estos pacientes. Aumenta además el riesgo de agravamiento de la función hepática y de las posibilidades de ocurrencia de sepsis. No obstante, algunos autores han obtenido buenos resultados con la administración de interferón y ribavirina pretrasplante.20

Tratamiento antiviral precoz después del trasplante con el objetivo de poder erradicar el virus antes de que se haya producido lesión hepática

Algunos autores abogan por comenzar precozmente el tratamiento después de la segunda o tercera semana del trasplante,7 pero en dichos pacientes este es mal tolerado, especialmente en la fase precoz. El riesgo de rechazo agudo y rechazo ductopénico es controvertido.21 Mazaferro y otros22 utilizaron interferon alfa 2b (3 millones 3 veces/semana) y ribavirina (10 mg/kg/día), a partir de la tercera semana y durante 12 meses, obtuvieron 41 % de negativización del ARN-VHC en suero e hígado y el 83 % de histología normal al final del tratamiento, sin observar episodios de rechazo ni hepatitis colestásica. En esta serie se presentaron efectos secundarios en el 62 % y en el 43 % de los casos fue necesario reducir la dosis.

Tratamiento de la hepatitis recurrente establecida

No hay suficientes estudios clínicos controlados con el manejo óptimo, no hay consenso del régimen de tratamiento a emplear, de cuándo comenzar, ni por cuanto tiempo. El tratamiento combinado de interferón más ribavirina es el que ha reportado mejores resultados, con tasas de respuesta variables teniendo en cuenta la heterogeneidad de los estudios. Giostra y otros23 reportan el 29 % de respuesta sostenida después de 6 meses de finalizado el tratamiento. Samuel y otros24 realizaron un estudio aleatorizado durante un año donde obtuvieron el 32 % de respuesta virológica al final del tratamiento y el 21,4 % a los 6 meses de finalizado este. Las dosis de interferón alfa 2b por lo general son de 3 millones 3 veces/semana y la de la ribavirina entre 400 y 1 200 mg con una duración entre 6 meses y un año.23,25 En la mayoría de los estudios23,25 se produce mejoría histológica en los que resultan ser respondedores virológicos, pero los efectos adversos son muy frecuentes y severos, entre el 14 y 47 %,26 con necesidad de disminuir las dosis o suspender el tratamiento. Ya se reportan experiencias con dosis progresivas de interferón pegilado más ribavirina con mejores resultados en el aclaramiento viral, pero se mantienen las limitaciones por los efectos adversos.27,28

Retrasplante

Es controvertido cuando la causa es por fallo del injerto secundario a la progresión de la hepatitis recurrente por virus C, por menor supervivencia en relación con los retrasplantes sin enfermedad viral.

Experiencia cubana

Programa de trasplante hepático: En el Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas (CIMEQ), desde julio de 1999 hasta julio de 2004, se han realizado un total de 80 trasplantes en 72 pacientes (8 retrasplantes), que incluyen 2 trasplantes combinados de hígado y riñón, cuyas edades están comprendidas entre los 12 y 65 años. La causas más frecuentes han sido similares a la del resto de los grupos de trasplante en el mundo, la cirrosis hepática por virus C (27,7 %) y la cirrosis alcohólica (18 %).

Experiencia en el trasplante hepático por virus C

Se han trasplantado 20 pacientes por cirrosis asociada con el VHC. Hasta el momento el 55 % (11/20) tuvieron una sobreviva mayor de 1 año, y de ellos seis (54 %) presentan hepatitis recurrente demostrada por histología, tres fallecieron después del año por recurrencia severa de la hepatitis C con evolución rápida a la cirrosis y los otros 3 pacientes presentan cambios histológicos ligeros.

En todos estos pacientes se ha detectado el ARN del virus (PCR cualitativo) positivo pretrasplante y a los 15 días posterior a este. En los casos a los que se les ha realizado el genotipo, todos presentaron el genotipo 1b excepto un paciente en el que se identificó el 1a.

Al aplicar algunos criterios pronósticos en los 3 pacientes que fallecieron por recurrencia severa de la hepatitis, se evidenció que los tres recibieron tratamiento con bolos de corticosteroides por rechazo agudo y presentaron recurrencia histológica de la hepatitis en los primeros 6 meses del trasplante. Al resto de los pacientes no se les ha administrado bolos de corticosteroides en caso de rechazo. Se les aplicó tratamiento con interferón alfa 2b recombinante más ribavirina y solo dos pudieron finalizar el esquema previsto de 12 meses. Solo se observó mejoría bioquímica durante el tratamiento sin que se apreciara respuesta virológica. En un paciente se suspendió el tratamiento por afectos adversos intensos y otro requirió de la administración de eritropoyetina para mejorar la anemia.

Summary

Specific aspects related to liver transplantion in the hepatopathies caused by virus C

A bibliographic updated review was made on the current state of the liver transplantion in patients with hepatitis C and, in particular, on the routes of infection of the graft, the diagnosis, evolution, prognostic factors and treatment. The cirrhosis due to virus C is the main cause of transplantation in the world. So far, viral infection and hepatitis are recurrent in most of the patients and the evolution is variable. Of the prognostic factors, the most important in the evolution of the disease is the immunosupression degree. Today, there is no an effective prophylactic treatment and the present treatment with interferon and ribavirin has a limited efficiency. At the Center for Medical and Surgical Research, it is the main reason for performing transplantation and of 11 patients with more that one year of survival, 54 % have presented recurrent hepatitis proved by histology and 3 of them with a rapid evolution to cirrhosis.

Key words: Liver transplantion, recurrent hepatitis C.

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Recibido: 13 de enero de 2005. Aprobado: 15 de febrero de 2005.
Dra. Marcia Samada Suárez. Instituto Superior de Medicina Militar "Dr. Luis Díaz Soto". Ave Monumental, Habana del Este, CP 11 700, Ciudad de La Habana, Cuba.

1Especialista de II Grado en Gastroenterología.
2Especialista de I Grado en Medicina Interna.
3Especialista de II Grado en Cirugía General.