Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón"

Consecuencias del estrés oxidativo de la piel por radiaciones ultravioleta

Dr. Ernesto Alvarez Fontanet

RESUMEN

Se ha avanzado en el conocimiento de la participación de las especies reactivas del oxígeno en la fisiopatología de muchas entidades y fenómenos patológicos. La piel es probablemente uno de los órganos que con mayor frecuencia sufre estrés oxidativo. Las radiaciones ultravioleta constituyen el principal factor generador de estrés oxidativo a este nivel. El fotoestrés oxidativo de la piel por radiaciones ultravioleta está mediado por diferentes mecanismos y favorecido por diversas circunstancias. Sus consecuencias son múltiples: fenómenos inflamatorios, cáncer, inmunosupresión, arrugas y envejecimiento acelerado, daños celulares y estructurales, entre otros. En el presente trabajo se realiza una revisión del tema y se exponen los resultados de diversas investigaciones que evidencian la importancia del estrés oxidativo de la piel por radiaciones ultravioleta, fenómeno muy frecuente y en ocasiones poco divulgado en nuestro medio.

Palabras clave: RADICALES LIBRES. PIEL/fisiopatología. RAYOS ULTRAVIOLE-TA/efectos adversos.

INTRODUCCION

Las especies reactivas del oxígeno (ERO) implican: átomos, iones y moléculas con uno o más electrones impareados en el orbital más externo y moléculas derivadas del oxígeno que tengan alta capacidad reactiva.1

Las radiaciones ultravioleta (rUV) constituyen el principal factor generador de ERO en la piel, junto a otras fuentes conocidas como la reacción de la xantina oxidasa y la respuesta de polimorfonucleares y/o macrófagos activados.2 Los factores que favorecen el estrés oxidativo de la piel por rUV son: amplia exposición del órgano, situación geográfica, razas, profesión, hábitos de vida y la forma de vestir.

La piel contiene elementos tanto celulares (queratinocitos, melanocitos, células de Langerhans, fibroblastos dérmicos y mastocitos) como subcelulares (queratina, melanina, colágeno, elastina y un grupo de proteínas, lípidos y esteroides como la vitamina D) y extracelulares que son capaces de absorber energía dentro del espectro UV.3

LAS RADIACIONES ULTRAVIO-LETA

Las rUV pueden dividirse operacionalmente en 3 regiones: UVA (320-400 nm), UVB (290-320 nm), UVC (<290 nm). Las rUVC son absorbidas por la capa de ozono en la atmósfera y no llegan a la superficie de la Tierra. Las rUVB, que son muy eritemogénicas y carcinogénicas, son primariamente absorbidas en la epidermis y las defensas endógenas contra éstas son más efectivas. Sin embargo, las rUVA penetran profundamente en la dermis y sus efectos dañinos son algo más sutiles que los de las rUVB. Las defensas endógenas son poco efectivas en el caso de las rUVA.

Anteriormente se pensaba que las rUVA eran inocuas o protectoras. Hoy se conoce que éstas son capaces de inducir eritema, pigmentación inmediata o retardada, alteraciones del tejido conectivo dérmico, liberación de mediadores vasoactivos, y que favorecen el estrés fotooxidativo. Las rUVA pueden aditivamente incrementar el eritema por UVB, así como la carcinogénesis y la elastosis por UVB, causan alteraciones en el DNA y otras estructuras, son responsables de muchas reacciones de fotosensibilidad a drogas y juegan un papel significativo en enfermedades tales como erupción polimórfica a la luz, dermatitis actínica crónica, reticuloidosis actínica, lupus eritematoso, urticaria solar, reacción persistente a la luz y xeroderma pigmentosum (XP).4

DEFENSAS ANTIOXIDANTES

La actividad de enzimas como la catalasa (CAT), la glutatión peroxidasa (GPx) y la glutatión reductasa (GRd) es más alta en la epidermis que en la dermis. Los antioxidantes lipofílicos (a-tocoferol, ubiquinol 9 y la ubiquinona 9) y los antioxidantes hidrofílicos (ácido ascórbico, ácido dehidroascórbico y el glutatión reducido) tienen niveles más altos en la epidermis que en la dermis. Luego de la exposición a rUV, la actividad de CAT y SOD epidérmicas disminuyen en forma significativa; de igual forma sucede con los antioxidantes lipofílicos e hidrofílicos en ambas capas de la piel. El ascorbato total y la CAT se reducen severamente en la epidermis, no así en la dermis. Por lo anterior se infiere que es la epidermis la capa más afectada por la rUV.5

La disminución de las defensas antioxidantes y la generación de ERO en la piel como consecuencia de la exposición a rUV constituyen eventos que indican que el balance prooxidativo puede estar favorecido por el estrés fotooxidativo agudo o crónico.3

CANCER

Existen suficientes evidencias experimentales y clínicas que establecen una relación causal estrecha entre el cáncer de piel y la exposición a rUV, fundamentalmente el melanoma maligno (MM), el carcinoma de células escamosas (CCE) y el carcinoma de células basales. Se ha observado que las rUV constituyen un factor de inducción y promoción de estas entidades,6 así como que existe relación directa entre el tiempo de exposición a rUV y el desarrollo de tumores.7 Pacientes con psoriasis que han recibido tratamiento con rUVA han desarrollado tumores de piel, principalmente MM, en la zona tratada.8

En el mecanismo de producción de cáncer de piel por rUV se atribuye un papel importante a las mutaciones en el gen supresor de tumores p53 (GST p53). El vínculo de la rUV con este tipo de mutacionees está indicado por la presencia de cambios de doble base CC---TT lo cual se conoce que es inducido sólo por rUV. Estas están implicadas también en mutaciones de secuencias de dipirimidina, con alta frecuencia de sustituciones de bases de tipo C---T.9,10

Se reporta la existencia de altos niveles de proteína p53 en la piel humana normal expuesta a rUV, así como en la epidermias y en fibroblastos dérmicos superficiales, al producirse una ligera quemadura. El reporte seña la que dichos niveles aparecen a partir de las 2 horas de exposición, logran su máximo pico a las 24 horas y regresan a niveles indectectables a las 360 horas (15 días). Idéntico comportamiento presenta el antígeno nuclear de proliferación celular (ANPC). El acúmulo de altos niveles de p53 y ANPC en personas rutinariamente expuestas a rUV sugiere que la p53 normal actúa como parte de la respuesta a daños del ADN en células de vertebrados. Esto es consistente con la fuerte función de supresión tumoral de los genes p53, los altos niveles de p53 en las neoplasias y la excepcionalmente alta susceptibilidad a tumores de los ratones deficientes de p53.11 La proteína p53 resulta, pues, un buen marcador de los cambios precancerosos causados por la exposición a rUV.12

Las mutaciones en oncogenes ras es otro elemento implicado en la carcinogénesis por rUV. Se han encontrado mutaciones en genes N-ras, Ki-ras y Ha-ras en las muestras de lesiones pigmentadas y de tumores estudiados.6,13 La mayoría de las mutaciones de los tumores estudiados ocurrieron en secuencias opuestas a las de dipirimidina (T---T ó C---C) lo que permite inferir que este es un sitio diana para la inducción de mutaciones y transformaciones por rUV.13

Los pacientes con XP están clínicamente caracterizados por presentar a temprana edad tumores en la piel expuesta a rUV y sus células presentan una gran deficiencia en la reparación de ADN y alta mutagenicidad por rUV. Sus células presentan alta frecuencia de mutaciones en genes ras en los sitios diana conocidos para las rUV y un alto nivel de reordenamiento de genes Ha-ras y c-myc.14

Las defensas antioxidantes en tumores de piel humana y de animales de experimentación estudiados mues tran baja actividad específica de SOD, CAT y GPx en epidermis, contrastando con una muy elevada actividad de la xantina oxidasa (XO), tanto en el tumor como en la piel adyacente a los mismos. Este comportamiento de la actividad enzimática se considera una característica fenotípica de estos tumores.15.16

La mayoría de los estudios epidemiológicos reportan incremento en las neoplasias de piel y señalan a las rUV como el factor de riesgo principal. Queensland, Australia, presentó en 1970 la más alta incidencia de melanoma cutáneo invasivo y en los últimos años reporta un dramático incremento en ambos sexos.17 La zona más afectada en la mujer es el tercio distal de las extremidades inferiores y en los hombres el dorso.18,19 La exposición crónica a las rUV está relacionada con la prevalencia de nevos comunes adquiridos en las zonas expuestas.20

Se estima que 32 000 norteamericanos desarrollaron melanoma y 6 800 murieron por este tumor en 1993. El melanoma es en estos momentos el séptimo tumor más frecuente en los Estados Unidos de Norteamérica, más común que el cáncer de ovario, el cervicouterino y la leucemia. La incidencia ha aumentado el 6 % anual y la mortalidad el 2 % desde 1950. En 1 año muere 1 de 400 personas por esta entidad. De seguir este ritmo, para el año 2000 se estima que 1 norteamericano de cada 75, desarrollará el tumor en algún momento de su vida. El melanoma se incrementa mucho más rápidamente que otros tumores tanto en los EE.UU. como en el resto del mundo.21

ENVEJECIMIENTO

Las rUV son responsables, como factor extrínseco principal, de una serie de cambios conocidos como fotoenvejecimiento (dermatoheliosis), particularmente en las zonas expuestas.3 Como respuesta a la exposición crónica a rUV ocurren cambios cuantitativos y cualitativos en la elastina y el colágeno dérmicos que están implicados en la génesis de las arrugas.22 Por exposición a rUV se produce incremento significativo en la proporción de colágeno tipo III/tipo I, con aumento significativo en la biosíntesis de fibronectina y disminución significativa en la hidroxilación del colágeno. Las modificaciones citadas se observan durante el envejecimiento natural de los controles no irradiados.23

En la patogénesis del fotoenvejecimiento se plantea la generación de ERO (O2-, oxígeno singlete y -OH) por UVA en presencia de ciertos cromófoforos sensibilizantes (riboflavina, porfirinas, NADPH) como resultado de reacciones fotodinámicas tipo II mediadas por el oxígeno. Dichas ERO causan entrecruzamiento de proteínas (por ejemplo, colágeno), oxidación de grupos sulfhidrilos con formación de enlaces disulfuro, inactivación oxidativa de ciertas enzimas, lo que provoca deterioro funcional de un conjunto de células (fibroblastos, queratinocitos, melanocitos, células de Langerhans) y liberación de proteasas, colagenasa y elastasa.24,25

ALTERACION DE LA RESPUESTA INMUNE

La respuesta inmune de la piel también resulta alterada por las rUV. Este efecto está determinado por daño a nivel de las células de Langerhans, las que consisten en: alteración de su actividad funcional como célula presentadora de antígenos, alteración en la expresión de moléculas de adhesión,26,27 disminución de la cantidad de estas células en la piel28 y pérdida de su capacidad para estimular la proliferación de clones CD4+Th1 luego de la irradiación con rUV,29 así como por el aumento de la producción de IL-10 por los queratinocitos inducido por rUV, la cual tiene efectos inmunosupresores y reguladores diversos, entre ellos, inhibir la presentación antigénica y la producción de citoquinas por diferentes células.30 La supresión de la respuesta inmune normal en la piel por uUV puede desempeñar un papel importante en el desarrollo de cáncer de la piel, enfermedades infecciosas y respuestas autoinmunes.31

DAÑOS CELULARES

Los queratinocitos constituyen un grupo celular importante en la fisiología de la piel. Estos absorben en el espectro UV3,32,33 y están considerados como las principales células epidérmicas, ya que producen múltiples citoquinas.34 Sufren diferentes daños inducidos por las rUV, entre ellos mutaciones en el TSG p53;35 aumento de la producción y secreción de IL-10;29 inhibición de la expresión superficial de ICAM-1;36 condensación de filamentos de queratina (dosis dependiente) en la región perinuclear y desorganización del citoesqueleto, inhibición de la formación de alineamientos de queratina inducida por el Ca2+ en membrana;37 aumento de la síntesis de prostaglandinas, por incremento de la actividad de fosfolipasa y liberación de ácido araquidónico.38 Todos estos eventos son provocados por las ERO generadas por las rUV dando lugar a fenómenos inflamatorios28 y respuestas anormales a las rUV en la piel.39,40

Diversos autores sugieren que suplementos antioxidantes enzimáticos o no, administrados por diferentes vías pueden interferir con el mecanismo de daño en la piel mediado por las ERO generadas por las rUV.2,41-44