Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón"

Efectos hemodinámicos de la supresión del propranolol en ratas

Dr. Manuel Chaple La Hoz, Dr. Ernesto Barber Gutiérrez, Dr. Wilfrido Román Aldama, Dr. José Castillo Herrera, Dra. María Ofelia Fox Pascual y Dra. María Ofelia Barber Fox

RESUMEN

Se estudia el efecto de la supresión del tratamiento con propranolol (0,5 mg/100 g rata/día) en solución acuosa, sobre la volemia y otras variables hemodinámicas en 20 ratas blancas. Paralelamente se llevaron 20 controles a los que se les administró agua destilada. La presión arterial sistólica se midió a los 20 días del tratamiento y a los 20 y 45 días de supresión de éste. A los 45 días de supresión de la droga a un subgrupo de 10 se le midió la volemia, utilizando como sustancia indicadora el Azul de Evans. Al otro subgrupo se le midió la presión arterial media, presión circulatoria media y presión venosa central en un polígrafo de 4 canales. Como resultado se obtuvo un aumento significativo del volumen sanguíneo, volumen de plasma y frecuencia cardíaca, y un aumento altamente significativo de la presión arterial media, presión arterial sistólica, presión venosa central y circulatoria media. De acuerdo con estos resultados se concluye que la supresión del propranolol provoca retención hidrosalina producto de hipertrofia tubular, lo cual pudiera esclarecer aún más el papel del riñón en la hipertensión arterial esencial.

Palabras clave: PROPRANOLOL/farmacología; RATAS; HEMODINAMICA/efectos de drogas; PRESION SANGUINEA/efectos de drogas. INTRODUCCION

La incapacidad del riñón para eliminar un volumen normal de agua y sal con un régimen de presión normal es papel asignado al riñón por distintos investigadores, en la fisiopatología de la hipertensión arterial (HTA).^1-3

La etiopatogenia de la HTA primaria se ha planteado a partir de la secuencia siguiente: retención de sal y agua a consecuencia de un trastorno renal, aumento de la volemia y consecuentemente del gasto cardíaco, aumento de la presión arterial y contracción secundaria de las arteriolas periféricas con mayor elevación de la presión arterial, donde pudiera jugar un papel vasoconstrictor la hormona natriurética, la que compensaría la volemia y el gasto, pero reforzaría el aumento de la resistencia periférica.^4,5 Sin embargo, los trastornos renales que se señalan como iniciales y que serían los causantes de la retención hidrosalina no son totalmente conocidos.^6,7

En tal sentido, en nuestro laboratorio se ha encontrado^8,9 un aumento de la presión arterial concomitante con una hipertrofia renal, 15 días después de la supresión de la administración de propranolol a ratas normotensas. Los autores le atribuyeron al aumento de la presión arterial una posible retención hidrosalina causada por la hipertrofia tubular encontrada.

Por ser el propranolol una droga de amplia utilización en el tratamiento de la hipertensión arterial es que nos propusimos como objetivo estudiar los efectos de la supresión de la droga durante 45 días sobre la volemia y otras variables hemodinámicas.

MATERIAL Y METODO

Se utilizó una muestra de 40 ratas blancas hembras con un peso entre 32 y 60 g en el momento del destete y entre 150 y 250 g cuando fueron estudiadas; de ellas 20 recibieron tratamiento con una solución de propranolol a una concentración de 0,075 mg/mL en dosis de 2 mL/100 g rata por vía intraperitoneal durante 20 días, administrada por las mañanas y las tardes. Paralelamente se llevaron 20 controles, a los cuales se les administró agua destilada utilizada como solvente del propranolol en el mismo volumen que las tratadas.

Una vez terminado el tratamiento, según el caso, se esperaron 45 días durante los cuales todos los animales recibieron su alimentación habitual y agua ad libitum. En este período se les midió la presión arterial sistólica (PAS) por métodos indirectos descritos anteriormente¹⁰ a los 20 y 45 días posteriores a la supresión de la droga o el agua.

Al finalizar los 45 días de supresión los animales se dividieron en 2 grupos de 20 animales cada uno. A un subgrupo se le midió el volumen plasmático (Vp) por el método de dilución del indicador utilizando al Azul de Evans¹¹ y se determinó posteriormente el volumen sanguíneo (Vs) mediante el hematócrito (Hto). Al otro subgrupo de ratas se le midió la presión arterial media (PAM), presión circulatoria media (PCM), presión venosa central (PVC) y se le realizó un electrocardiograma (ECG), de donde fue calculada la frecuencia cardíaca (FC).

Para la determinación de dichas variables hemodinámicas se canularon la arteria carótida derecha y la vena yugular izquierda, y se conectaron los catéteres a los transductores de presión específicos de un polígrafo de 4 canales.

Para la obtención del ECG, se conectaron los electrodos en las extremidades correspondientes; seguidamente se sacrificaron los animales, y se les extrajeron los riñones, los cuales se pesaron y se procesaron histológicamente para estudio morfométrico, utilizando el método de Weibel.^8,9

Para el análisis estadístico se realizaron pruebas de hipótesis utilizando la t de Student, con el objetivo de comprobar si existían diferencias significativas entre las variables del grupo control y el grupo experimental respectivo.

RESULTADOS

La tabla 1 muestra que existen diferencias significativas para los valores de PAS entre los grupos experimental y control, observándose los valores más altos en el primero de ellos. Asimismo se puede apreciar que otras variables hemodinámicas como la PVC, PAM, PCM y FC están significativamente aumentadas en el grupo que recibió el propranolol, al compararlas con el control.

TABLA 1. Comportamiento de las variables hemodinámicas por efecto de la supresión del propranolol

Variables hemodinámicas	Tratadas _ ± S			Controles _ ± S			P
PAS (mm Hg) 20 días	176,09	±	7,14	118,49	±	6,25	< 0,05
PAS (mm Hg) 45 días	178,49	±	5,86	119,83	±	7,93	< 0,05
PAM (mm Hg)	162,08	±	44,43	105,89	±	14,45	< 0,01
PCM (mm Hg)	12,09	±	2,44	7,88	±	0,93	< 0,01
PVC (cm H2O)	2,403	±	1,08	0,920	±	0,62	< 0,01
FC (latidos x min)	390	±	17,32	351,42	±	44,88	< 0,05

La tabla 2 muestra los resultados de la determinación de los volúmenes plasmáticos y sanguíneos; se observan los valores significativamente mayores en el grupo experimental con relación al control. TABLA 2. Efecto de la supresión del propranolol sobre la presión arterial y la volemia

Variables fisiológicas	Tratadas _ ± S			Controles _ ± S			P
PAS (mm Hg) 20 días	172	±	15,29	120	±	10,95	< 0,05
PAS (mm Hg) 45 días	170,13	±	11,59	120	±	8,94	< 0,05
Hematócrito	49,20	±	7,11	51,22	±	7,49	> 0,05
Vp (mL x 100 g rata)	6,17	±	2,38	3,96	±	1,60	< 0,05
Vs (mL x 100 g rata)	13,42	±	6,71	7,78	±	2,47	< 0,05

 

En la tabla 3 vemos los resultados del estudio morfométrico renal, es decir, las diferencias significativas de los pesos renales y los volúmenes relativos de los túbulos proximales entre los grupos control y experimental, donde los últimos muestran valores superiores que explican la existencia de una hipertrofia tubular proximal.

TABLA 3. Efecto de la supresión del propranolol sobre los pesos renales y los volúmenes relativos de túbulos proximales

	Tratadas _ ± S			Controles _ ± S			P
PRD/100 g rata	0,458	±	0,066	0,349	±	0,02	< 0,05
PRI/100 g rata	0,436	±	0,07	0,334	±	0,03	< 0,05
VTPRD	0,80	±	0,036	0,63	±	0,012	< 0,01
VTPRI	0,81	±	0,032	0,64	±	0,013	< 0,01

PR: Peso riñón. VTP: Volumen túbulo proximal

DISCUSION

En la sección anterior se observó un aumento significativo de las variables hemodinámicas, que pudiera explicarse por el tratamiento con propranolol, el cual produce sobre el riñón un desbalance glomérulo-tubular de preponderancia glomerular que determina una hipertrofia tubular proximal; al ser suprimido el fármaco, como consecuencia de la hipertrofia tubular provocada, se desencadenaría una retención hidrosalina, que explicaría el incremento de la PAS, PCM, PAM, PVC y la volemia. Esta hipertrofia tubular causante de los efectos antes señalados, pudiera explicarse por la disminución de la actividad de renina plasmática provocada por el propranolol, con el incremento del flujo y filtración correspondiente.⁹ En estudios análogos realizados con saralasina⁸ se obtuvieron resultados similares.

El aumento de la FC detectado se puede explicar por el aumento de la volemia, que provoca incremento del gasto cardíaco y como consecuencia de la estimulación de los receptores de distensión de la aurícula izquierda, desencadenando el reflejo de Bain-bridge, o por acción directa por distensión del nodo sinoauricular. Esto puede provocar asimismo aumento en la secreción del péptido atrial natriurético y la posterior inhibición de la secreción de renina.^12-15

Se ha planteado por muchos autores que en la etiopatogenia de la hipertensión arterial "esencial" está involucrado el riñón y que una anormalidad primaria en este órgano pudiera ser la causa de dicha enfermedad.^16-18

Muchos autores han demostrado que en la fase establecida de la hipertensión primaria el gasto cardíaco suele ser normal.^17,18 En nuestro grupo experimental no medimos el gasto pero encontramos un aumento de la volemia.

CONCLUSIONES

1. El tratamiento con propranolol y su posterior supresión produjo una hipertrofia tubular y un aumento significativo del volumen tubular proximal, de la volemia, PAM, PAS, PCM y PVC, lo cual se explica por una posible retención hidrosalina como consecuencia del desbalance glomérulo-tubular al suprimirse el fármaco.

2. Esta experiencia apoya la hipótesis de un nuevo modelo de HTA renal generado en nuestro laboratorio, que esclarecería aún más el papel del riñón en la génesis de la HTA primaria.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos la valiosa y desinteresada ayuda de la Dra. Katiana Galvizu Díaz y los técnicos Esther Aday Ampudia y Maritza Victorio Fresneda.

SUMMARY

The effect of the suppression of the treatment with propranolol (0,5 mg/100 g rat/day) in aquous solution on blood volume and other hemodynamic variables was studied in 20 white rats. At the same time 20 con-trols were carried out to which distilled water was administered. The systolic arterial pressure was measured 20 days after the beginning of treatment, and 20 and 45 days after its suppression. 45 days after the drug's suppression, blood volume was measured in a subgroup of ten, using Evans' blue as an indicator substance. Mean arterial pressure, mean circulatory pressure, and central venous pressure were measured in the other subgroup by using a 4-channel polygraph. As a result, a marked increase of blood volume, plasma volume, and heart frequency was obtained. A highly significant rise of mean arterial pressure, systolic arterial pressure, central venous pressure, and mean circulatory pressure was also observed. According to the results, it is concluded that propranolol's suppression causes hydrosaline retention resulting from tubular hypertrophy, which could make even more clear the role of kidney in essential arterial hypertension.

Key words: PROPRANOLOL/pharmacology; RATS; HEMODYNAMICS/drug effects; BLOOD PRESSURE/drug effects.

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Recibido: 23 de junio de 1995. Aprobado: 6 de septiembre de 1995.

Dr. Manuel Chaple La Hoz. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón". Calle 146 No. 3102 esquina a 31, Reparto Cubanacán, municipio Playa, Ciudad de La Habana. Cuba.