Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras”
Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

Comportamiento de las hormonas tiroideas y el malonildialdehído en la evolución del trasplante de médula ósea

Lic. Celia A. Alonso Rodríguez, Lic. María Lourdes Morera Carrillo y Lic. Isabel García Figueredo

Resumen

Se estudiaron 10 de los pacientes seleccionados para realizarles un trasplante de médula ósea, ellos reciben radiaciones corporales previas con dosis que los lleven a la fase crítica del síndrome agudo por radiación, con el propósito de destruir su médula y con ella las células malignas que han dado origen a su enfermedad de base. Se les extrajeron muestras de sangre en ayunas antes y después de la irradiación, y en el postrasplante inmediato y mediato para la determinación de los valores de hormonas tiroideas (T3 y T4), tirotropina y la concentración de malonildialdehído. La concentración de las hormonas tiroideas se comportó como en otros pacientes graves, con la particularidad de su aumento, imputable a la radiación, en los primeros días. Los valores de malonildialdehído disminuyeron notablemente en los pacientes sobrevivientes al trasplante, y se mantuvieron por encima del rango normal en los pacientes que fallecieron con posterioridad. Los valores de malonildialdehído y hormonas tiroideas fueron visiblemente diferentes entre los grupos de sobrevivientes y fallecidos, como en otros pacientes críticos. La tirotropina no muestra grandes variaciones, aunque sí una cierta tendencia a aumentar en los sobrevivientes, y a mantenerse sin cambio en los fallecidos. Las relaciones de T3 y T4 con la concentración de malonildialdehído hace pensar que estas hormonas tienen relación con el estrés oxidativo que sufren los pacientes sometidos a un trasplante de médula ósea.

DeCS: TRASPLANTACION DE MEDULA OSEA; MEDULA OSEA/efectos de radiación; COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS; HORMONAS TIROIDEAS//análisis; MALONDIALDEHIDO/análisis.

 

El trasplante de médula ósea es una opción moderna para el tratamiento de las enfermedades hematopoyéticas malignas, el síndrome de fallo de médula ósea, deficiencias inmunológicas y enfermedades lisosomales que implican acumulación en la médula ósea de estructuras que afectan su funcionamiento normal.

En los pacientes que reciben un trasplante de médula ósea (TMO) pueden surgir diferentes complicaciones a corto, mediano y largo plazos; ya sea por el tratamiento previo con radiaciones, como por el tratamiento posterior al trasplante con inmunosupresores. Estas complicaciones incluyen trastornos en el crecimiento y desarrollo, en la función gonadal, disfunciones cognitivas, complicaciones dentales, cataratas, trastornos respiratorios, y aparición de otras enfermedades malignas.1-4 Este trabajo intenta entre otros aspectos encontrar indicadores para evaluar el daño provocado al organismo por las radiaciones; se seleccionaron el malonildialdehído (MDA) y las hormonas tiroideas (T3 y T4) tanto para conocer los efectos producidos por el tratamiento previo al trasplante, como para seguir la recuperación de estos pacientes.

Métodos

Se estudiaron 10 pacientes que fueron sometidos a un trasplante de médula ósea, en el período pretrasplante y postrasplante, hasta 30 d. Los valores basales se obtuvieron antes de la irradiación previa al trasplante, y luego se extrajeron muestras de sangre en semanas sucesivas. Las muestras se obtuvieron siempre en ayunas entre 7 y 9 de la mañana para las dosificaciones hormonales, que se realizaron por radioinmunoensayo y el malonildialdehído sérico, por la técnica de las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS).

Los valores de las dosificaciones hormonales y del malonildialdehído se agruparon en vivos y fallecidos, y se promediaron por día para la confección de los gráficos y la comparación entre grupos.

Resultados

En la tabla se presentan los valores de MDA y T3 para un paciente sobrevi-viente y un fallecido; aun cuando los resultados se promediaron, la comparación gráfica se realizó con un paciente de cada grupo para que se observara mejor la diferencia.

TABLA. Valores de MDA y T3

		MDA sobreviviente	MDA fallecido	T3 sobreviviente	T3 fallecido
D Í A S	Valor base		0,183	2,03	2,37
	2	0,40		1,14	0,50
	3		2,53	1,87
	5	0,43		1,21	1,28
	9	0,34	2,43	0,80
	10		2,40		0,94
	11	0,39
	12	0,75		1,04
	13	0,71		0,67
	16	0,52	2,53	1,57	0,37
	17	0,90	2,22	1,54
	18	0,56		0,89
	19		2,35		0,08
	22				0,76
	24				0,08

 

La estimación de la concentración de radicales libres del oxígeno (RLO) se realiza comúnmente midiendo uno de sus metabolitos finales: el aldehído malónico (MDA). En la figura se observan los niveles de MDA por día de evolución en un sobreviviente y en un fallecido, los valores son francamente elevados en el paciente fallecido y tienden a descender en el sobreviviente.

Fig. Valores de malonildialdehído (MDA). Comparación de un sobreviviente y un fallecido.

Discusión

La incidencia de la disfunción primaria del tiroides o del sistema pituitario-tiroideo siguiendo un TMO es una evidencia de los cambios que se pueden producir en ambas glándulas con el uso de un régimen de radiación fraccionada o de reducción citogenética. En teoría, la radiación puede inhibir de forma activa la función del epitelio folicular tiroideo, reduce el número de folículos funcionales, altera la permeabilidad vascular e induce reacciones inmunológicas que afectan a la glándula en sí,5 también se muestra una disminución en la conversión de T4 en T3 posterior al descenso de la producción de T4.6 Esto se relaciona con el régimen compensatorio a la citorreducción a que se someten estos pacientes, puede ser de forma transitoria y resolverse espontáneamente como se observa en los sobrevivientes, mientras que en los fallecidos (que coinciden con los trasplantes alogénicos), manifiestan el llamado síndrome de T3 baja, que es el reflejo del estrés extremo al que está sometido el organismo, en el que aparecen descompensados la mayoría de los sistemas y se adopta fundamentalmente un metabolismo catabólico, por lo que se inhiben las funciones de síntesis con las que se relacionan fundamentalmente,7 la T3; es por eso que al daño fisiológico de la glándula, provocado por la radiación, se le une esta inhibición que también puede verse en el plano de una menor fijación de las hormonas tiroideas a sus proteínas de transporte y a sus receptores celulares, por la presencia de inhibidores circulantes que se localizan en los tejidos normales y se descargan en grandes cantidades hacia la circulación cuando los pacientes se encuentran en estado grave o son sometidos a radiaciones o quimioterapia.

Un inhibidor es el factor de necrosis tumoral, que varía la permeabilidad de la membrana y altera la estructura del receptor, e interfiere también en la actividad fagocítica aumentando la susceptibilidad de los enfermos a las infecciones.8 Y otros inhibidores pueden ser los ácidos grasos libres en el plasma que interfieren en la unión de las hormonas tiroideas a sus proteínas de transporte, estos se liberan de la membrana cuando se altera su estructura, producto de la peroxidación por causa del ataque de los radicales libres.9 Estos radicales libres se forman durante el proceso de irradiación y son eliminados o no en dependencia de la dosis recibida por este y la forma en que el organismo se enfrente al estrés y pueda levantar sus sistemas antioxidantes, lo que desencadena una reacción en cascada y lleva a la formación de peróxidos orgánicos y otros productos, que se plantea que son los responsables de los efectos citotóxicos.10

La tiroxina en concentraciones fisiológicas regula el acople de la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa, garantiza de esta forma el almacenamiento de la energía para todos los procesos metabólicos intracelulares y la normal ocurrencia de todas las oxidaciones redox, a través de los cofactores enzimáticos (NAD+, FAD+, entre otros). Es por eso que una disminución de esta puede traer graves consecuencias para el ajuste de los sistemas metabólicos, por lo que el organismo se vería imposibilitado de tener una respuesta adecuada ante la peroxidación lipídica, y no podría incrementar correctamente los sistemas de respuesta a ella (entiéndase el sistema antioxidante constituido por las enzimas glutatión peroxidasa, superóxido dismutasa, la glutatión reductasa, la catalasa y otros compuestos como las vitamina E y C), esto elevaría los productos aldehídicos tan dañinos al organismo.

Las múltiples interrelaciones halladas anteriormente podrían hacer pensar que el mecanismo de la desyodación periférica de T4 en T3 es también una especie de retrocontrol para el metabolismo celular, y en dependencia de que se estimule o reprima pudiera desplazarse el metabolismo hacia las vías catabólicas o anabólicas, o incluso al equilibrio síntesis-degradación.

El MDA es un compuesto aldehídico que permite medir el nivel de oxidación en el que se encuentran los lípidos de la membrana, mientras mayor sea este valor mayor será el grado de afectación de esta, entendiéndose esto por un aumento en la peroxidación lipídica producido por la no activación de los sistemas de respuesta antioxidante, por lo que ocurre la desestabilización de las membranas biológicas y de sus componentes. El estadio en el cual el organismo es incapaz de estimular sus sistemas antioxidantes con el fin de eliminar los radicales libres circulantes en exceso, y estos afectan células, órganos e incluso sistemas, se ha dado en llamar estrés oxidativo. Este término es actualmente muy utilizado en clínica para identificar un conjunto de síntomas comunes a enfermedades muy diferentes, que comprenden casi siempre el desplazamiento del metabolismo hacia la hipercatabolia, acumulación de compuestos dañinos derivados de la peroxidación lipídica, y con estos la activación de otros como las prostaglandinas, trombroxanos y leucotrienos, que son capaces por sí solos de continuar y amplificar esta cascada de peroxidación y ocasionar daños irreparables, incrementar la aterosclerosis, y acelerar los procesos de envejecimiento tisular.11,12

La concentración de las hormonas tiroideas se comportó como en otros pacientes graves, pero con un aumento, imputable a la radiación, en los primeros días.

Los valores de T3 y T4 fueron visiblemente diferentes entre los grupos de sobrevivientes y fallecidos, como en otros pacientes críticos.

La TSH no muestra grandes variaciones, aunque sí una cierta tendencia a aumentar en los sobrevivientes, y a mantenerse sin cambio en los fallecidos. La relación de T3 y T4 con la concentración de MDA hace pensar que estas hormonas tienen algún papel en el estrés oxidativo que sufren los pacientes sometidos a un trasplante de médula ósea.

Summary

10 of the patients selected to undergo a bone marrow transplantation were studied. They previously received body radiations at doses that took them to the critical stage of the acute syndrome by radiation in order to destroy their marrow and with it the malignant cells that caused the base disease. Blood samples were taken during fasting before and after the irradiation and on the immediate and and mediate posttransplantation to determine the values of thyroid hormones (T3 and T4), thyrotropin and the concentration of malonydialdehyde. The concentration of thyroid hormones behaved as in other severe patients, with the particularity of its increase, imputable to radiation in the first days. The malonyldialdehyde values decreased significantly among those patients that survived the transplantation and they were over the normal range in the patients who died later. The malonyldialdehyde and thyroid hormones values were visibly different between the groups of the survivors and the deceased, as in other critical patients. Thyrotropin did not show great variations, although it was observed a certain trend to rise in the survivors and to keep invariable in the dead. The relations of T3 and T4 with the concentration of malonyldialdehyde make us think that these hormones are related to the oxidative stress suffered by the patients undergoing a bone marrow transplantation.

Subject headings: BONE MARROW TRANSPLANTATION; BONE MARROW/radiation effects: POSTOPERATIVE COMPLICATIONS; THYROID HORMONES/analysis; MALONYDIALDEHYDE/analysis.

Referencias bibliográficas

1. Sanders JE. The impact of marrow trasplant preparative regimens on subsequent grow and development. Semin Hematol 1991;28:244-9.
   
2. ——. Endocrine problems in children after bone marrow transplant for hematologic malignacies. Bone Marrow Trasplant 1991;8(Suppl 1):2-4.
   
3. Sanders JE. Grow and development following marrow transplantation for leukemia. Blood 1986;68:1129-35.
   
4. Sullivan KM. Late complications of allogenic and autologous marrow trasplantation. Bone Marrow Trasplant 1992;10(Suppl 1):127-34.
   
5. Hancock SL, McDougal IR, Constine LS. Thyroid abnormalities after therapeutic external radiation. Int J Radiat Biol Phys 1995;31(5):1165-70.
   
6. Frolich M. Thyroid function in leukemia patients after allogenic bone marrow transplantation. Clin Chem Acta 1987;165:127-32.
   
7. Gavin OH, Duh QY. Thyroid crises. Med Clin North Am 1991;75(1):179-93.
   
8. Jubiz W. Endocrinología clínica. Barcelona: Manual Moderno, 1996.
   
9. Oppenheimer JH. Evidence for a factor in sera of patients with nonthyroid disease wich inhibits iodothyronine. Binding to solid matrices, serum proteins, and rat hepatocytes. J Clin Endocrinol Metab 1982;54:757.
   
10. Chopra IJ. Relationship between serum free fathy acids and thyroid hormone binding inhibitors in nonthyroidal illness. J Clin Endocrinol Metabol 1985;60(5):980-4.
    
11. Cohen G. Lipid peroxidation: detection in vivo and in vitro trough the formation of satered hydrocarbon gases. En: Oxygen free radicals and tissue damage. Ciba Foundation Symposium 65. Amsterdam: Excerpta Medica, 1979:177-82 (New Series).
    
12. Goldestein ED. General discussion. En: Oxigen Free Radicals and Tissue Damage. Ciba Foundation Symposium 65. Amsterdam: Excerpta Medica, 1979:361 (New Series).

Recibido: 11 de octubre de 2001. Aprobado: 25 de enero de 2002.
Lic. Celia A. Alonso Rodríguez. Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras.” Padre Varela y San Lázaro. Centro Habana. Correo electrónico: [e-mail], [e-mail]