Facultad de Ciencias Médicas “Celia Sánchez Manduley”, Filial Bayamo

Estrés oxidativo e hipertensión esencial: una realidad clínica

Dr. Elio Cruz Manzano, Dra. Loida Sanfiel Vasseur y Dr. Maceo Palacio Omar

Resumen

Se presentaron algunos de los principales estudios y se discutieron resultados que confirman la relación entre el estrés oxidativo y la hipertensión arterial esencial, a partir de indicadores del daño oxidativo, de las defensas antioxidantes, así como de las respuestas de estos a algunos antioxidantes y a otros factores implicados en el origen del estrés oxidativo, que es un estado en el cual existe un desequilibrio entre las especies de alto poder oxidante y los sistemas de defensa antioxidante del organismo. En la actualidad, el estrés oxidativo aparece como una de las varias alteraciones metabólicas descritas en la hipertensión arterial esencial. Se ha demostrado que está implicado tanto en la disfunción endotelial como en la hipertrofia de las células musculares lisas vasculares, con fuertes evidencias de que un trastorno en la vasodilatación dependiente del endotelio pueda ser el fenómeno primario.

Palabras clave: Estrés oxidativo, hipertension arterial esencial, radicales libres, óxido nítrico, óxido nítrico cintazas, NADPH oxidasa, angiotensina II, peroxidación lipídica, antioxidantes/enzimas, antioxidantes/no enzimáticos.

 

La hipertensión arterial esencial (HTA esencial) es la enfermedad crónica más frecuente en el mundo y es uno de los factores de riesgo cardiovascular primarios.¹

La segunda mitad del siglo xx fue pródiga en evidencias acerca de la génesis de la HTA esencial. Se ha considerado como un síndrome de anormalidades metabólicas y estructurales (genéticas y adquiridas). Dentro de las metabólicas han surgido evidencias de la participación del estrés oxidativo en la génesis de la enfermedad.²

Se ha reconocido al estrés oxidativo como un estado en el cual existe un desequilibrio entre las especies de alto poder oxidante y los sistemas de defensa antioxidante, a favor de las primeras, con alteraciones transitorias o definitivas de la relación estructura-función de todos los niveles de organización biológica.³

Estudios clínicos han mostrado que en humanos con HTA esencial ocurre un incremento en la producción de especies reactivas del oxígeno (ERO).^4-6

Tales resultados concuerdan con los informados en varios trabajos, donde se ha encontrado que en los pacientes que padecen HTA esencial se producen cambios en los indicadores bioquímicos que evidencian una situación de estrés oxidativo: se incrementa la concentración sanguínea de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS), como indicador de peroxidación lipídica, aumento de la 8-oxo-desoxiguanina, como indicador de daño al ADN, disminución de la capacidad antioxidante del suero y de la concentración plasmática de la vitamina E; aumento de la relación entre la concentración de glutatión oxidado/glutatión reducido y disminución de la actividad de las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa (GPx) y catalasa, tanto en la sangre total, como en las células mononucleadas periféricas.^7-9 Si bien estos resultados permitieron concluir que el estrés oxidativo es importante en la patogénesis de la HTA esencial o en el daño arterial relacionado con esta, no constituyen una evidencia directa de la relación del estrés oxidativo con la HTA esencial.

Desde hace muchos años se sabe que las 2 alteraciones características de la pared vascular en la HTA son la disfunción endotelial y la hipertrofia de las células musculares lisas vasculares.¹⁰

La disfunción endotelial ha sido bien documentada en la circulación periférica, en la macrocirculación y microcirculación coronarias y en la circulación renal, pero dentro de esta, la existencia de un trastorno en la vasodilatación dependiente del endotelio asociada a la hipertensión esencial parece ser el fenómeno primario.¹¹

Las células endoteliales producen y liberan sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras. Entre las vasodilatadoras figuran el óxido nítrico (·NO), el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF) y la prostaciclina. Entre las vasoconstrictoras están las endotelinas y el tromboxano A₂.¹²

El ·NO además de un mediador de la función vascular, es un mediador de la respuesta inflamatoria, ejerce función antitrombótica y antiproliferativa e inhibe la adhesión de los leucocitos a la pared arterial. A pesar de su condición de radical libre débil posee acción antioxidante por su capacidad de bloquear la peroxidación lipídica, aumentar la producción de ferritina e inducir la SOD.^13,14 La producción reducida de ·NO o su baja biodisponibilidad deben conducir a una vasoconstricción y por consiguiente al incremento de la resistencia vascular periférica.

El ·NO se sintetiza a partir del aminoácido L-arginina por una familia de enzimas llamadas óxido nítrico sintasas (NOS), de las que se conocen 3 isoformas. La isoforma NOSIII es constitutiva de las células endoteliales vasculares, por lo que también se conoce como eNOS.¹³

Se ha sugerido que el deterioro en la respuesta vasodilatadora dependiente del endotelio que manifiestan los pacientes con HTA esencial podía ser atribuible mayormente a una reducida bioactividad del ·NO. Los autores del trabajo encontraron que la concentración basal de los productos finales del metabolismo del ·NO (nitratos y nitritos) en el plasma de los pacientes con HTA esencial estuvo reducida, al menos en la circulación periférica.¹⁵

En otro estudio acerca de la producción basal de ·NO realizado administrando a hipertensos voluntarios L-arginina marcada radioactivamente y midiendo después nitrato radioactivo en orina, se encontró que los niveles fueron más bajos en pacientes hipertensos, lo que sugirió una menor producción basal de ·NO en la hipertensión esencial humana, por un defecto en su síntesis.¹⁶

La baja biodisponibilidad del ·NO ha sido relacionada con el aumento en la producción de ERO,¹⁰ especialmente del radical anión superóxido (·O₂^-). Este anión al reaccionar con el ·NO, forma peroxinitrito (ONOO-), que puede protonarse a ácido peroxinitroso (ONOOH), productos que están entre las especies más reactivas en los sistemas biológicos.¹⁷

En condiciones fisiológicas los niveles del ·O₂^- son modulados por sistemas atrapadores endógenos como es la SOD, pero todo parece indicar que en la HTA esencial se produce un aumento en la generación de ·O₂^- y una disminución de la actividad antioxidante,¹⁸ entre estas de la actividad de la SOD.^8-9,18

En recientes trabajos se confirmó que las células vasculares producen una gran cantidad de ERO, incluidos el ·O₂^- y H₂O₂; que actúan como importantes señales intracelulares.¹⁹ Zalba y otros²⁰ señalan a la xantina oxidasa (XO) y a la NADPH oxidasa, generadoras de ·O₂^-, entre las enzimas que desempeñan una función importante en la HTA esencial, pero afirman que la NADPH oxidasa es la fuente más importante de ·O₂^- en las células vasculares.

Varios estudios clínicos realizados en las 2 últimas décadas del siglo pasado habían sugerido que la HTA esencial podía estar relacionada con el sistema renina-angiotensina y la disfunción renal no definida.²¹

Posteriormente se demostró que la infusión crónica de angiotensina II en ratas provocó hipertensión, la cual se correlacionó con un incremento en la generación de ·O₂^- por la NADPH oxidasa.²² En el mismo estudio, la alteración fue corregida por el Losartán, un antagonista del receptor del tipo 1 de la angiotensina II. Fukui y otros²³ informaron que el incremento de la actividad de la NADPH oxidasa en la hipertensión inducida por la angiotensina es provocada por una regulación por exceso de los niveles del ARNm que codifica al componente p22^phox , crítico para su actividad de oxidasa.²⁴

Por su parte, Romero y Reckelhoff ²⁵ demostraron que bajas dosis de angiotensina II, las cuales no provocan un aumento inmediato de la presión, cuando son administradas por vía intravenosa durante varios días, pueden provocar un pequeño aumento de la presión arterial media, que es acompañado por una estimulación del estrés oxidativo, evidenciado por un incremento significativo de los niveles de la 8 isoprostaglandina F_2α, que es un potente vasoconstrictor y antinatriurético renal. Estos autores atribuyen la formación de F₂ isoprostanos a la oxidación del ácido araquidónico por el peroxinitrito y plantean, además, que la angiotensina II puede estimular la producción de endotelina, la cual a su vez estimula el estrés oxidativo. Estos investigadores encontraron que en pacientes hipertensos esenciales, niveles de angiotensina II más bajos que en normotensos pueden contribuir a mantener la hipertensión con los mismos efectos. Ello sugirió que pequeñas cantidades de angiotensina II, cuyos niveles plasmáticos son inapropiados en relación con el volumen extracelular, estimulan el estrés oxidativo.²⁶

Taddei y otros,¹¹ coincidiendo en parte con Romero y Reckelhoff, consideraron que el fenómeno responsable de la disfunción endotelial en hipertensos esenciales es la activación de una vía alternativa que involucra a la ciclooxigenasa (COX), la cual reduce la biodisponibilidad del ·NO por el estrés oxidativo. Sin embargo, se afirma que la formación de F₂ isoprostanos a partir del ácido araquidónico ocurre in vivo, principalmente por una vía independiente de la vía de la COX y en su lugar mediante la peroxidación catalizada por radicales libres.²⁷

Se ha informado además, que el peroxinitrito induce la oxidación de proteínas, ADN y de lípidos en las células vasculares.^28,29

Estudios de principios de siglo también sugieren que el incremento de las ERO puede estimular la hipertrofia e hiperplasia de las células musculares lisas vasculares.³⁰

Es interesante destacar que no solo la angiotensina II es capaz de estimular la actividad de la NADPH oxidasa. Otros factores humorales, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF_α ) también provocan el mismo efecto, así como factores hemodinámicos como las fuerzas de cizallamiento (shear stress) y el polimorfismo genético de la enzima.²⁰

Es un hecho, que en la actualidad el estrés oxidativo aparece como una de las varias alteraciones metabólicas descritas en la HTA esencial. Todavía es incierto si esta alteración es primaria o secundaria. En un estudio muy reciente, donde se cuantificaron las concentraciones urinarias de 15-F_2t isoprostano en pacientes que se encontraban en la etapa inicial de la hipertensión, no se encontró diferencia significativa en comparación con los controles, lo que sugirió que el estrés oxidativo no estaba implicado en la patogénesis de la HTA esencial humana, al menos en la etapa inicial. Lo interesante es que los isoprostanos son productos químicamente más estables de la peroxidación lipídica, por lo que su cuantificación pudiera ser un nuevo aporte a la evaluación del estrés oxidativo in vivo.³¹

Evidencias adicionales han surgido de los estudios realizados sobre el efecto de antioxidantes. Nosratola y otros³² demostraron que el tratamiento por 3 semanas de ratas espontáneamente hipertensas (SHR) y de ratas Wistar-Kyoto (control) con el potente antioxidante Lazaroid mejoró la hipertensión y mitigó la sobreexpresión de la eNOS y la NOS inducible (iNOS) en el tejido vascular, renal y cardíaco; en las primeras; sin embargo, no tuvo efecto sobre la presión arterial, la excreción renal de nitratos y nitritos, ni sobre la expresión de las NOS en las ratas Wistar-Kyoto. Estos hallazgos confirman el papel del estrés oxidativo en la génesis o mantenimiento de la hipertensión, o ambas, y la sobreexpresión compensada de la eNOS e iNOS en las SHR, por el exceso asociado de ·O₂^- .

También se demostró que el tratamiento de ratas hipertensas por infusión crónica de bajas dosis de angiotensina II, con los antioxidantes Tempol (4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidinoxyl) y vitamina E, atrapadores de ·O₂^- previnieron la hipertensión inducida por la angiotensina II, así como previnieron o tendieron a mitigar el incremento de los isoprostanos, de las TBARS y de la endotelina, en la circulación sistémica y renal. Ambos antioxidantes también abolieron el decrecimiento transitorio de los nitritos urinarios.³³ Estos resultados junto con los de estudios mencionados,²⁵ sugieren que bajas dosis de angiotensina II administradas durante varios días incrementan el estrés oxidativo (y los isoprostanos), aumentan los niveles de endotelina, la cual participa en la respuesta hipertensiva a la angiotensina II.³³

Taddei y otros³⁴ informaron que el tratamiento de pacientes hipertensos con nifedipina, un calcio antagonista durante 3 meses, produjo un decrecimiento de los niveles de lipoperóxidos e isoprostanos plasmáticos, así como un aumento de la capacidad antioxidante del plasma sanguíneo. En el trabajo se concluye que la nifedipina incrementa la vasodilatación dependiente del endotelio debido a la restauración de la biodisponibilidad del ·NO, por un probable efecto antioxidante.

Se comprobó también que el tratamiento de pacientes con diagnóstico reciente de HTA esencial y otros con mayor tiempo de diagnosticados, con losartán o enalapril (IECA) provocó una reducción significativa de las presiones sistólicas y diastólicas; así como un decrecimiento significativo de las concentraciones plasmáticas de malondialdehído (MDA) y un incremento también significativo del glutatión plasmático y del ·NO en el aire espirado después de las 9 semanas. Concluyen que ambas drogas pueden regular el balance entre los oxidantes y los sistemas de defensa antioxidante.³⁵

Por su parte Baykal y otros³⁶ en un estudio muy reciente acerca del efecto de agentes antihipertensivos, bloqueadores de los receptores alfa y beta, IECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II y de los canales de calcio sobre el estrés oxidativo, concluyeron que los IECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II tuvieron un notable efecto sobre el estrés oxidativo y en el control de la HTA esencial por el mejoramiento de la disfunción endotelial. Sin embargo, su estudio mostró que los bloqueadores de los canales de calcio, los bloqueadores de los receptores alfa y beta, tienen efecto antioxidante in vitro, pero este efecto no pudo ser demostrado en su estudio clínico.

Se ha informado además que la vitamina C disminuye la presión sanguínea en pacientes hipertensos esenciales,³⁷ y la disfunción endotelial por mecanismos relacionados con la capacidad antioxidante de esta biomolécula.^34,38,39

Se demostró que las vitaminas C y E reducen el estrés oxidativo, restauran la estructura y función vascular y previenen la progresión de la hipertensión en las SHR, lo que pudiera estar mediado por la modulación de los sistemas enzimáticos que generan radicales libres (NADPH oxidasa, SOD).⁴⁰ En otro estudio se concluyó que estas vitaminas son críticas en la normalización de la disfunción endotelial a través de la regulación de la actividad de la eNOS y de la NADPH oxidasa.⁴¹

Behara y otros⁴² plantearon que la vitamina E disminuye la actividad de la COX y la concentración de prostaglandina E en los macrófagos de ratas hipertensas, por interacción de esta vitamina con el peroxinitrito.

De lo expuesto se deduce que existen fuertes evidencias de la asociación entre la HTA esencial y el estrés oxidativo, las cuales han emanado de los estudios del comportamiento de los indicadores del estrés oxidativo y las defensas antioxidantes tanto en modelos animales, como en pacientes hipertensos esenciales, así como de los efectos de drogas antihipertensivas y de antioxidantes naturales sobre los indicadores antes mencionados y las características de la pared vascular en la HTA esencial. Sin embargo, es necesario continuar los estudios, sobre todo con los nuevos marcadores del estrés oxidativo en la HTA esencial, para un tratamiento más integral de estos enfermos.

Summary

Some of the main studies were presented and the results confirming the relation existing between oxidative stress and essential arterial hypertension were discussed, starting from oxidative damage indicators, from the antioxidant defenses, as well as from their responses to some antioxidants and to other factors involved in the origin of oxidative stress, which is a state where there is an imbalance among the species of high oxidizing power and the antioxidant defense systems of the organism. Nowadays, the oxidative stress appears as one of the various metabolic disorders described in essential arterial hypertension. It has been proved that it is involved both in the endothelial dysfunction and in the hypertrophy of vascular smooth muscular cells. There are strong evidences that a disorder in the vasodilation depending on the endothelium may be the primary phenomenon.

Key words: Oxidative stress, essential arterial hypertension, freee radicals, nitric oxide, nitric oxide zytases, NADPH oxidase, angiotensin II, lipid peroxidation, antioxidants/enzimes, antioxidants/nonenzimatic.

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Recibido: 23 de marzo de 2004. Aprobado: 20 de mayo de 2004.
Dr. Elio Cruz Manzano. Filial de Ciencias Médicas Bayamo. Carretera a Santiago de Cuba, Km 3 ½. Bayamo, Granma. CP 85100. Correo electrónico: [e-mail]