Principales resultados del sistema cubano de farmacovigilancia en el año 2001

Francisco Debesa García,1 Giset Jiménez,2 Teresa Bastanzuri,3 Julián Pérez Peña4 y Jenny Ávila Pérez5

Resumen

Se describe el funcionamiento y principales resultados del sistema cubano de farmacovigilancia durante el año 2001 en todos los niveles de salud del país. Durante 12 meses, los casos se identificaron mediante el sistema de notificación voluntaria de sospecha de reacciones adversas a medicamentos. Se recibieron en la Unidad Nacional Coordinadora de Farmacovigilancia 16 195 notificaciones de Reacciones Adversas Medicamentosas (RAM) que contenían 33 601 sospechas de RAM, para una tasa de notificación de 1 447 reportes x 1 000 000 de habitantes, el 60,2 % de las RAM correspondió al sexo femenino y el 39,8 % al masculino. En cuanto al nivel de asistencia, la atención primaria es la que más notifica con 83,3 %, fueron resultados alentadores que en el año 2001 la relación de reacciones moderadas y graves respecto a leves (59,2 %/40,6 %) continua favorable al incremento de notificaciones de mayor severidad. Se reportaron 33 reacciones con desenlace fatal, para un 0,2 %. Las notificaciones recibidas en nuestra unidad nos permitieron cuantificar y caracterizar las RAM, teniendo además un gran valor para generar alertas y vigilar la seguridad de los medicamentos que circulan en nuestro país.

DeCS: PREPARACIONES FARMACEUTICAS/efectos adversos; VIGILANCIA DE PRODUCTOS COMERCIALIZADOS; EVALUACION DE MEDICAMENTOS; FARMACOEPIDEMIOLOGIA; SISTEMAS DE REGISTRO DE REACCION ADVERSA A MEDICAMENTOS; TOXICIDAD DE MEDICAMENTOS.

“Los medicamentos son venenos útiles”. De esta manera tan simple como efectiva define el farmacológo inglés James W Black, premio Nobel de medicina, las dos caras invisibles que poseen todos los medicamentos, capaces de aliviar o curar enfermedades, pero también de causar daño si concurren circunstancias que lo favorecen.

La primera advertencia seria sobre los riesgos de los medicamentos tuvo lugar en los Estados Unidos en 1937, cuando un elixir de sulfanilamida produjo la muerte de 107 personas, en su mayoría niños, debido al dietilenglicol que se utilizaba como excipiente en su preparación. Este episodio provoca que se dicten normas legales para supervisar la seguridad de los medicamentos antes de su distribución, fin para el cual se crea la Food and Drug Administration (FDA), primera agencia reguladora de medicamentos que aparece en el mundo.

La segunda advertencia tiene a Europa como escenario, a comienzos de la década de los 60 cuando la llamada “revolución de los medicamentos” se encuentra en pleno apogeo, y la confianza en ellos y en la posibilidad del hombre para combatir las enfermedades parecén ilimitadas. Nada menos que 70 principios activos nuevos se introducían cada año (hoy no suelen ser más de 30). En este clima de euforia tiene lugar en Alemania un brote de una malformación congénita hasta entonces extremadamente rara, llamada meromelia o focomelia, que se caracterizaba por una aplasia de los huesos largos de las extremidades, de tal modo que las manos y los pies venían a nacer directamente de la cintura escapular y pelviana, a modo de aletas. En 1958 se describía el 1er caso, en 1959 eran ya 17, 126 en 1960 y 477 en 1961. El brote no parecía confinado a Alemania, y comenzaron a aparecer casos en Gran Bretaña y Australia. Inicialmente se pensó en factores hereditarios, pero su carácter epidémico indujo a pensar en la intervención de factores externos.

El problema de los efectos adversos de los medicamentos no es nuevo. Desde tiempos inmemorables, la sabiduría popular afirmaba que “hay remedios peores que la enfermedad”. Sin dudas, las RAM son tan antiguas como la historia, y es lógico que así sea, si se tiene en cuenta que, cualquier producto con actividad farmacológica potencial, puede actuar como un remedio pero también como un veneno. Las primeras noticias en la era contemporánea sobre problemas de seguridad de medicamentos datan de finales del siglo pasado, y entre algunos ejemplos que ilustran esto, se encuentran los casos de muerte súbita en pacientes anestesiados con cloroformo y los casos de ictericia en pacientes tratados con arsenicales.1

Esto no significa que las RAM fueran descubiertas de manera más o menos rápida, pues transcurrieron casi 40 años desde la introducción del ácido acetil salicílico hasta que se descubrió que podía ser causa de hemoragia gastrointestinal.1

Es, sin lugar a dudas, a raíz del desastre de la talidomida que se toma conciencia a nivel mundial del peligro de un uso de medicamentos sin un sistema de vigilancia, creándose en 1970, después de un programa piloto iniciado en 1968, un sistema coordinado por la OMS de monitoreo internacional de reacciones adversas a medicamentos que utiliza como sistema de detección y cuantificación el de notificación voluntaria, realizada por el prescriptor, de las sospechas de efectos indeseables que los fármacos provocan en sus pacientes. este programa que actualmente tiene su centro coordinador internacional en Uppsala cuenta ya con 63 países miembros en activos y 6 asociados, número que se ha venido incrementando de forma rápida en los últimos años a raíz de los resultados de los países que iniciaron la experiencia, nótese que hasta el año 1993 solo había 35 países miembros.

En cada país participante hay al menos un centro nacional, mientras que en otros, como Cuba y España, existen centros regionales enlazados al centro coordinador nacional. Estos centros regionales reciben la información, la analizan, clasifican las sospechas de reacciones según su relación causal con el fármaco sospechoso, se procesa la información, y se envía mensualmente al centro nacional quien realiza un análisis general en busca de posibles señales, y cada 3 meses envía la información a la base de datos del centro colaborador internacional del programa en Uppsala.

Estructura y funcionamiento del sistema cubano de vigilancia farmacológica

El centro Nacional de Vigilancia Farmacológica de la República de Cuba fue creado por resolución ministerial el 21 de septiembre de 1976 y estuvo ubicado en la Dirección Nacional de Farmacia y Óptica del Área de medicamentos, perteneciente al viceministerio primero del MINSAP desde su creación hasta mediados del año 1999, en que pasa a formar parte del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología, con el nombre de Unidad Coordinadora de Farmacovigilancia.

Esta unidad funciona como el órgano técnico-científico que desarrolla la política de farmacovigilancia del Ministerio de Salud Pública, e integra las actividades de los centros provinciales y de otros programas concertados de farmacovigilancia en un sistema único.
Las funciones más relevantes de la Unidad Coordinadora de Farmacovigilancia son:

• Coordinar la actividad de los centros provinciales, unificar criterios sobre el método de trabajo, y prestar el debido apoyo en lo que respecta a la codificación, tratamiento, emisión y evaluación de información sobre sospechas de reacciones adversas a medicamentos.
  
• Definir, diseñar y desarrollar los sistemas de tratamientos de la información y administrar la base de datos nacional (central).
  
• Depurar y validar la información contenida en la base de datos central.
  
• Recibir, valorar, procesar, y emitir información sobre sospechas de RAM o cualquier otro problema relacionado con su eficacia durante su aplicación clínica.
  
• Colaborar con los centros de otros países y organismos internacionales en la generación de señales de alarma sobre productos de comercialización internacional.
  
• Prestar apoyo científico-técnico a todos los organismos del MINSAP y del Estado que así lo requieran, en la evaluación de los acontecimientos ocurridos en la Fase IV de los ensayos clínicos.
  
• Realizar y coordinar estudios científicos sobre la seguridad de los medicamentos, y elaborar informes para la comisión Nacional de Farmacovigilancia y autoridades sanitarias.
  
• Intercambiar información con organismos internacionales en materia de farmacovigilancia y representar a Cuba ante ellos.
  
• Formar personal en materia farmacovigilancia en colaboración con universidades, facultades de ciencias médicas y otras entidades.
  
• Suministrar información a los laboratorios fabricantes de los productos objeto de sospechas.
  
• Efectuar balances de beneficioriesgo de los medicamentos que están en el mercado.
  
• Efectuar perfiles de seguridad de los medicamentos que están en el mercado.

La Unidad Coordinadora para su trabajo se enlaza con las 15 direcciones provinciales de salud, a través de las Unidades Provinciales de Farmacovogilancia ubicadas en el Departamento de farmacoe-pidemiología Provincial. Entre las funciones fundamentales de esta Unidad Provincial se pueden citar:

• Recibir, valorar, procesar e introducir en la base de datos las notificaciones de sospecha de reacciones adversas que lleguen a su centro provincial.
  
• Evaluar la causalidad de las reacciones que se introducen en la base de datos.
  
• Actualizar periódicamente la base de datos nacional.
  
• Profundizar y revisar la literatura científica disponible en el campo de las reacciones adversas.
  
• Proponer y desarrollar estudios farmacoepidemiológicos sobre farmacovi-gilancia.
  
• Difundir los resultados obtenidos por el centro a todas las entidades pertinentes.

Resultados

Durante el año 2001, se recibieron en la Unidad Nacional Coordinadora de Farmacovigilancia 16 195 notificaciones de RAM que contenían 33 601 sospechas de RAM, para una tasa de notificación de 1 447 reportes x 1 000 000 de habitantes, reportándose en general 2 sospechas de RAM por notificación, cuando se analiza el comportamiento de las notificaciones recibidas, observamos cómo las mismas han aumentado considerablemente en cantidad a partir de 1996, fecha en que comienza a funcionar la red nacional de farmacoepidemiología (tabla 1).

Tabla 1. Comportamiento de las notificaciones recibidas en el Centro Nacional de vigilancia Farmacológica desde el año 1977 hasta Diciembre de 2001

Año	1977	1980	1984	1988	1990	1991	1992	1993	1994	1995
RAM	33	207	596	738	585	321	266	147	282	494

Fuente: Archivos de la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia.

Tabla 1.1

Año	1996	1997	1998	1999	2000	2001
RAM	1180	4283	8226	20 000	28 450	16 695

Fuente: Archivos de la Unidad Coordinadora nacional de Farmacovigilancia.

En la tabla 2 se muestra la distribución de las reacciones por subgrupos terapéuticos y fármacos más reportados, siendo los antimicrobianos, AINES, antihipertensivos y antiasmáticos los más afectados.

Tabla 2. Distribución de las reacciones por subgrupos terapéuticos y fármacos más reportados

ATC	Subgrupo terapeútico	No.	%
JO1	Antimicrobianos	9221	27,4
Benzilpenicilina procaínica		2970	8,8
	Co-trimoxazol	1191	3,5
	Penicilina sódica	1094	3,2
M01 A	AINES	7392	21,9
	Piroxicam	1334	4,0
	Paracetamol	1295	3,8
	Indometacina	1157	3,4
	Naproxeno	1056	3,1
	Dipirona	1056	3,1
C01	Antihipertensivos	4622	13,7
	Captopril	2998	8,9
R02	Antiasmáticos	1943	5,8
	Aminofilina	1166	3,5

Los sistemas de órganos más afectados se presentan en la tabla 3, y son el cuerpo como un todo, del aparato digestivo, la piel y apéndices, cardiovasculares generales, y sistema nervioso central y periférico.

Tabla 3. Sistema/órgano de las reacciones notificadas

Sistema/órgano	No.	%
Cuerpo como un todo	8953	26,6
Digestivo	7884	23,5
Piel y apéndices	6521	19,4
Cardiovasculares generales	3408	10,1
Sistema nervioso central y periférico	2550	7,6

La distribución según sexo se comporta con un 60,2 % de RAM para el sexo femenino y el 39,8 % al masculino.

El comportamiento por grupo etáreo mantuvo un mayor número de RAM reportadas para los adultos (entre 21 y 39 años), dado porque es el grupo poblacional que más se atiende en la atención primaria.

En cuanto al nivel de asistencia, la atención primaria continúa siendo la que más notifica con un 83,2 %, y la atención secundaria ha comenzado a tener un discreto aumento reportando este año un 16,8 %; sin embargo, al final del semestre ha habido variación y la atención primaria de salud reportó un 73,6 % seguida de la atención secundaria la cual aumentó a un 26,4 %.

Los médicos especialistas en MGI son los que más notifican (90,2 %), siguiendo en orden de importancia los licenciados en Ciencias Farmacéuticas (6,4 %) y las enfermeras (3,1 %). Además, se presentó una discreta participación de los técnicos de la salud (0,2 %) y los estomatólogos (0,1 %).

La relación de reacciones moderadas y graves respecto a las leves para el período estudiado fue de 59,2 %/40,6 % (tabla 4).

Tabla 4. Reacciones adversas según severidad durante los años 2000 y 2001

RAM Severidad	2001 No. %	2000 No. %
Leves	6575 (40,6)	27724 (69,7)
Moderadas	8534 (52,7)	11058 (27,8)
Graves	1053 (6,5)	975 (2,4)
Mortales	33 (0,2)	20 (0,05)

Se detectaron por parte de nuestro sistema un total de 33 reacciones adversas con desenlace fatal, para un 0,2 %. La relación de causalidad se comportó de igual manera en todo el año, siendo de 84,7 % reacciones probables. Entre las asociaciones fármaco-RAM muy importantes, y con baja frecuencia de aparición (tabla 5) se puede observar un número creciente de asociaciones muy importantes, en total unas 228.

Tabla 5. Asociaciones fármaco-RAM importantes por sistema/órgano

Sistema/órgano	Fármacos/más de una asociación
RAM/No. de casos	S. hematopoyético
Discrasias sanguíneas (32)	Paracetamol (7) Aspirina (4), Naproxeno (2), Cloranfenicol (4), Dipirona (4) Interferon a recombinante (3)* **
Síndrome purpúrico hemorrágico (27)	Aspirina (4), Co-trimoxazol (4), Nifedipina (3), Amiodarona (2) Naproxeno (2), Ácido Nalidíxico (2)
	Hígado y vías biliares
Hepatopatías (26)	Metildopa (3), Paracetamol (4) Ketoconazol (4), Naproxeno (2),
	S. Renal
Hematuria, nefritis, insuficiencia renal, anuria, oliguria, Retención de orina poliuria (20)	Amitriptilina (2)
	SNC y periférico
Polineuropatía periférica, confusión mental amnesia transitoria epistótonos, alucinaciones neurotoxicidad, depresión hipertens endocraneana síndrome de Reye intento suicida irritabilidad marcada (35)	Cisplatino (3) Vincristina (2)*, Bleomicina (2) Acido nalidíxico (15) Metotrexate (3)*, Citarabina (3)*

* Fármaco sospechoso cuando en la notificación se ha relacionado más de uno.
** La relación no es conocida o no existe información suficiente.

Discusión

Cuando se realiza un análisis de los medicamentos más reportados, se observa cómo el captopril ocupa el primer lugar, debido al alto número de reacciones de tipo leve, predominando en primer lugar, la tos, seguida por cefalea y rubor, no siendo el mismo caso de la benzilpenicilina procaínica, fármaco con un alto porcentaje de reacciones entre moderadas y graves, sobre todo del tipo de hipersensibilidad. El caso de los antiinflamatorios no esteroides (piroxicam, paracetamol, indometacina y naproxeno), es diferente, ya que la proporción de reacciones leves respecto a las moderadas y graves es proporcional, pues estas fluctúan desde síntomas gastrointestinales menores como la epigastralgia y las náuseas, hasta sangramiento digestivo, necrólisis tóxica epidérmica y trombocitopenia.

Además de estos fármacos, otros 8 sobrepasaron las 500 reacciones notificadas, en el orden siguiente: ciprofloxacina (778), vacuna DPT (707), espasmoforte (696), atenolol (688), nifedipina (667), eritromicina (664), metoclopramida (627) y metronidazol (520).

En total se reportaron 4132 fármacos sospechosos, derivados de la sangre, vacunas y medios diagnósticos, destacándose su superioridad en relación con el número de reportes de productos de medicina natural (445 para un 1,3 %). Estos también han presentado un incremento en las notificaciones como sospechosos de producir efectos indeseables, y entre los que más se notificaron se encuentran el jarabe de aloe, la tintura de ajo y un producto industrial (imefasma), que contiene extractos hidroalcóholicos de aloe vera, Hibicus elatus y musa paradisíaca.

Sería bueno señalar que el comportamiento en cuanto al sexo se ha mantenido sin grandes variaciones en el año 2001 en relación con años anteriores.

La atención primaria continúa siendo la que más notifica al sistema cubano de farmacovigilancia, no obstante se observa un incremento en el nivel secundario de salud, fundamentalmente en el segundo semestre. esto se debe a la labor que se viene realizando para rescatar la notificación de sospechas de RAM en el ámbito hospitalario por parte de todas las unidades provinciales de farmacovigilancia y la Unidad Coordinadora Nacional, y una de las estrategias que ha permitido dichos resultados es la capacitación a un licenciado en enfermería por cada servicio de los hospitales de más de 400 camas del país.

No obstante, aún continúan siendo los médicos especialistas en MGI los que más notifican. el sistema debe seguir trabajando con el resto de los profesionales sanitarios para incrementar su participación en la vigilancia de la seguridad de los medicamentos.

Son resultados alentadores que en el año 2001 la relación de reacciones moderadas y graves respecto a leves continúa favorable al incremento de notificaciones de mayor severidad, lo que indica que el trabajo que se ha venido realizando con las Unidades provinciales de farmacovigilancia en el último período ha redundado en una mayor calidad de las notificaciones.

En cuanto a las reacciones con desenlace fatal, el mayor peso lo tiene el shock anafiláctico, producido por penicilinas (sódica, procaínica y benzatínica) con 13 de los casos, 3 casos producidos por anestésicos y 1 caso por vacuna. esta última reacción descrita pero de frecuencia de aparición muy baja; además, hubo 5 casos con relación de causalidad posible, por la existencia de causas alternativas y por estar implicado el fármaco de forma indirecta en la muerte del paciente.

El hecho de que solo el 0,4 % correspondió a reacciones no relacionadas confirma la calidad de los reportes y de los evaluadores en los centros provinciales de farmacovigilancia.

Las asociaciones fármaco-RAM muy importantes y con baja frecuencia de aparición han aumentado de forma considerable con respecto al año anterior, en el que estas asociaciones eran muy pocas, demostrándose así el conocimiento de las RAM y sus mecanismos de producción por parte de los notificadores, y el entrenamiento en los cursos recibidos y en cuanto a la información de retroalimentación brindada.

Conclusiones

Como se puede apreciar claramente, cuando se analiza el comportamiento de las notificaciones recibidas, han aumentado considerablemente en cantidad a partir de 1996, fecha en que comienza a funcionar la red nacional de farmacoepidemiología. Ha sido prioridad, a partir de julio de 1999 con el inicio del trabajo de la unidad coordinadora, la tarea de comenzar a trabajar arduamente en lograr cada vez más una mayor calidad en el ya número elevado de notificaciones que estamos recibiendo anualmente. En este año se ha logrado una tendencia muy positiva al aumento de la calidad de las notificaciones que se reciben en la Unidad Coordinadora, manteniéndose elevado el número de notificaciones que sitúa en Cuba entre los 10 primeros países que más notifican al sistema de monitoreo internacional de Uppsala. Todos estos resultados nos llenan de optimismo, y pensamos que se viene sedimentando poco a poco una cultura en la notificación de sospechas de reacciones adversas, fundamentalmente en la atención primaria de salud, que ha sido en este período el eslabón fundamental en el desarrollo de esta actividad.

Summary

The functioning and main results of the Cuban Drug Surveillance System in the year 2001 at all the health care levels throughout the country are described. In that period, cases were identified by the Voluntary Notification of suspected adverse drug reaction System. The National Coordinating Unit of Drug Surveillance received 16 195 notes on Adverse Drug Reactions that included 33 601 suspected adverse drug reactions, for a notification rate of 1 447 reports per 1 000 000 pop.; 62% of adverse drug reactions were reported in females and 39,8% in males. Regarding the level of assistance, primary health care level is the one that presented more reports with 83,3% of the total amount. Results were encouraging in the year 2001 since the ratio of moderate and serious reactions to slight ones (59,2%/40,6%) is still favorable in relation to the VER.... Fatal outcome occurred in 33 reported reactions for 0,2%. The reports received in our unit allow us to quantify and characterize the Adverse Drug Reactions, additionally, they are very useful to issue warnings and surveil drug safety in our country.

Subject headings: PHARMACEUTICAL PREPARATIONS/ adverse effects; PRODUCT SURVEILLANCE, POST MARKETING; DRUG EVALUATION; PHARMACOEPIDEMIOLOGY; ADVERSE DRUG REACTION REPORTING SYSTEMS; DRUG TOXICITY.

Referencias bibliográficas

1. Laporte JR, Tognoni G. Principios de epidemiología del medicamento. 2 ed. Barcelona: Masson-Salvat Medicina; 1993:271.

Recidido: 2 de noviembre de 2003 Aprobado: 2 de noviembre de 2003
Lic. Francisco Devesa García. Calle 44 No. 502 esq. 5ta. Avenida, Miramar, municipio Playa, Ciudad de La Habana, Cuba. Email:[e-mail]

 

1 Licenciado en Ciencias Farmacéuticas. Diplomado en Farmacoepidemiología. Jefe de la Unidad Nacional    Coordinadora de Farmacovigilancia.
2 Especialista de I Grado en Farmacología. Especialista de la Unidad Nacional Coordinadora de Farmacovigilancia.
3 Licenciada en Enfermería. Máster en Epidemiología. Especialista de la Unidad Nacional Coordinadora de    Farmacovigilancia.
4 Especialista de II Grado en Administración de Salud. Máster en Organización y Administración de Salud. Director    del Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología.
5 Técnico en Farmacia Dispensarial. Especialista de la Unidad Nacional Coordinadora de Farmacovigilancia.