Instituto Nacional de Endocrinología

Determinación del perfil hormonal en hombres infectados con el virus del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

Dr. Víctor M. Cabrera Oliva1

Resumen

Se realizó un estudio descriptivo transversal del perfil hormonal en hombres infectados con el virus de la inmunodeficiencia adquirida. Se incluyeron 34 sujetos divididos en 2 grupos: El grupo I, compuesto por 14 hombres sanos, VIH-negativos, con edad de 25,4 ± 2,3 años, índice de masa corporal (IMC) de 24,0 ± 1,8 kg/m2 y recuento de linfocitos CD4+ de 689 ± 208 ´ 106 cél/L. El II, compuesto por 20 hombres infectados con VIH de reciente diagnóstico y que no estaban sometidos a ningún tratamiento antirretroviral, con edad de 26,9 ± 6,3 años, IMC de 22,1±2,81 kg/m2 y recuento de células CD4+ de 104 ± 112 ´ 106 cél/L. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de FSH, LH, prolactina, cortisol, testosterona, T3, T4 y TSH. Se establecieron las correlaciones entre las concentraciones de testosterona y prolactina y los recuentos de células CD4+ y entre las concentraciones de FSH y LH contra las concentraciones de testosterona. Las concentraciones de T3, T4, TSH, cortisol y prolactina no mostraron diferencias estadísticamente significativas cuando se compararon con las determinaciones en las muestras plasmáticas de los sujetos sanos. Se hallaron concentraciones de FSH y de LH superiores (p £ 0,05) para el grupo de hombres infectados con VIH, mientras que las de testosterona estuvieron significativamente disminuidas (p £ 0,05). Para el grupo de pacientes infectados por VIH, la correlación entre las concentraciones de testosterona y los recuentos de células CD4+ fue de y = 0,104 en una función de pendiente negativa, mientras que para el grupo de sujetos sanos el valor fue de p = 0,145, pero con una función de pendiente positiva. Las correlaciones entre las concentraciones de prolactina contra las de testosterona y los recuentos de células CD4+, fueron muy similares. Se comprobó que el hipogonadismo en los pacientes afectados por VIH está relacionado con un aumento significativo en las concentraciones de FSH y LH, mientras que otras hormonas hipofisarias, gonadales y de origen adrenal no sufren cambios significativos. Es posible que la disminución en el IMC de estos pacientes sea producida, al menos en parte, por una disminución en la síntesis o secreción de testosterona lo cual sugiere que el tratamiento de estos pacientes con testosterona podría ser un factor de importancia para mejorar la calidad de vida de este grupo.

DeCS: SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA, VIH; ESTUDIOS TRANSVERSALES; EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIVA; PROLACTINA; TESTOSTERONA.

Las interacciones regulatorias y funcionales que se establecen entre los sistemas neuroendocrino e inmunológico han sido confirmadas bajo condiciones experimentales in vivo e in vitro en diversas especies de mamíferos inferiores y superiores.1 Se ha demostrado que algunas patologías del sistema inmunológico se caracterizan por presentar variaciones significativas en las concentraciones circulantes de las hormonas de origen hipofisario, y que en el caso de la prolactina (Prl) se encuentran asociadas a la fisiopatogenia de algunas enfermedades de tipo autoinmune como es el lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoidea (AR) y otras.2,3 El síndrome de inmunodeficiencia adquirida se caracteriza por la destrucción completa del sistema inmunológico, sin embargo, hasta el presente no se ha podido establecer cómo varía el perfil de las hormonas de origen hipofisario y gonadal durante la instalación y el desarrollo de esta enfermedad. A finales de la década pasada, se consideraba que las personas infectadas con el virus del SIDA tenían un período corto de sobrevivencia, por lo cual todos los esfuerzos y recursos debían dirigirse al tratamiento de la enfermedad como tal. Actualmente, la introducción de nuevos medicamentos y procedimientos terapéuticos han aumentado en forma significativa la expectativa de vida de las personas infectadas con el virus del SIDA, por lo cual han cambiado los enfoques anteriores y se ha tenido en cuenta la necesidad de realizar estudios encaminados a mejorar la calidad de vida de las personas infectadas. Dentro de los aspectos que actualmente se estudian con mayor extensión se encuentran los relacionados con la fertilidad, contracepción hormonal y el funcionamiento y regulación del sistema endocrino.

Estudios previos han demostrado que existe una prevalencia significativa (50 %) de hipogonadismo entre los hombres que padecen del SIDA asociado al desgaste físico, y que en estos pacientes la administración de testosterona aumenta la masa muscular y mejora la calidad de vida.4 Collazo y otros5 observaron la presencia de hiperprolactinemia en el 21,4 % de los casos estudiados y tuvo mayor frecuencia en los pacientes que estaban siendo tratados con opiáceos, no hubo correlación con el tiempo de diagnóstico del SIDA, presencia de trastornos metabólicos, ginecomastia o carga viral. Los propios autores encontraron una correlación significativa entre las concentraciones elevadas de prolactina y los recuentos de células CD4+, con mayores concentraciones en los pacientes con mayores recuentos de estas células. Igualmente, en los pacientes hiperprolactinémicos se encontraron mayores concentraciones de células CD4+ que en los normoprolactinémicos. Estos autores no encontraron ningún tipo de correlación entre la terapia antirretroviral y las concentraciones de prolactina.

La hiperprolactinemia es un hallazgo común en la infección del SIDA, y se ha observado en 1/5 de los pacientes varones en condiciones clínicas estables, lo cual no se encuentra asociado a la terapia antirretroviral, trastornos metabólicos, enfermedades hepáticas o carga viral. Aún no se ha logrado esclarecer qué relaciones existen entre los recuentos elevados de células CD4+ y la hiperprolactinemia.

Jacobsen y otros,6 utilizando un modelo animal de inmunodeficiencia, encontraron que el factor liberador de gonadotropina (GnHRH) aumentaba el número de linfocitos T CD4.+

En algunos estudios realizados en pacientes del sexo femenino infectadas con el virus del SIDA, se ha informado un aumento en la frecuencia de anovulación y de menopausia temprana.7 En un grupo de hombres infectados con el virus del SIDA se hallaron niveles elevados de FSH y de LH con concentraciones de testosterona libre normales o muy cerca de lo normal.8 En un estudio que se puede considerar como pionero, Croxson y otros encontraron cambios en el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal en hombres homosexuales infectados con el virus del SIDA.9

El objetivo de la presente investigación fue determinar las concentraciones circulantes basales de las hormonas hipofisarias (FSH, LH y Prl) y de la testosterona, y si estas se correlacionaban de alguna forma con los recuentos de células CD4+ en un grupo de hombres infectados con el virus del SIDA.

Métodos

El presente protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de Ética Médica del Hospital General de Puebla, México. Se obtuvo el consentimiento por escrito de todos los sujetos que participaron en forma voluntaria. El estudio se desarrolló de acuerdo con la declaración de Helsinki.

Sujetos

En el estudio participaron 34 hombres voluntarios divididos en 2 grupos.

Criterios de inclusión

En el estudio se incluyeron pacientes diagnosticados como portadores del virus del SIDA de acuerdo con los procedimientos clásicos conocidos, que no estuvieran sometidos a ningún tratamiento antirretroviral, o que estuvieran utilizando medicamentos con acción hiperprolactinemiante conocida o afectados por enfermedades de tipo endocrino.

Criterios de exclusión

Se excluyeron del presente estudio los pacientes que no deseaban continuar en este protocolo de investigación, que su estado de salud empeoraba en forma significativa y aquellos en los cuales se sospechaba una posible intolerancia a la metoclopramida.

• Grupo I (control). En este grupo se incluyeron 14 hombres sanos, VIH-negativos, con una edad de 25,4 ± 2,3 años (media ± DE), con un índice de masa corporal (IMC) de 24,0 ± 1,8 kg/m2 (media ± DE) y un recuento de linfocitos de 689 ± 208 ´106 cél/L (media ± DE).
• Grupo II. En este grupo se incluyeron 20 hombres infectados por VIH. Los casos fueron de reciente diagnóstico y no estaban bajo ningún tratamiento antirretroviral, con edades de 26,9 ± 6,3 años (media ± DE) y con un IMC de 22,1 ± 2,81 kg/m2 (media ± DE). El diagnóstico de infección por VIH se confirmó mediante análisis de western blott del anticuerpo anti-VIH. El recuento de los linfocitos CD4+ fue de 104 ± 112 ´106 cél/L (media ± DE). Las células T que expresaban las moléculas CD4+ y CD8 se contaron por citometría de flujo de 3 colores con una mezcla de anticuerpos monoclonales fluorescentes anti-CD3, anti-CD4+ y anti-CD8.10

La carga viral se determinó en 14 voluntarios del grupo II utilizando el juego de reactivos Nuclisens HIV-1 QT (Organon Teknika, Boxtet, the Netherlands), que es un ensayo basado en la amplificación de la secuencia de ácidos nucleicos (NASBA) para la determinación del ARN de HIV-1 en suero humano.10 La carga viral media fue de 10 000 copias/mL de plasma. La infección por HIV se clasificó según los criterios revisados del Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (1992).

Los 34 voluntarios que participaron en el estudio fueron clínicamente eutiroideos con concentraciones séricas normales en ayuna de T3 total y TSH, y ninguno se encontraba tomando medicamentos con efectos hiperprolactinemiantes al menos 4 meses antes de comenzar el estudio.

Protocolo experimental

Todos los individuos se estudiaron de la misma forma: entre las 08:00 y las 08:30 y después de un período de ayuna de 10-12 h durante la noche, se les colocó un catéter en la vena antecubital, y se mantuvo permeable mediante un goteo intravenoso lento de NaCl 0,15 M.

Se tomaron 3 muestras de sangre no heparinizada a intervalos de 15 min (-30, -15 y 0 min). En cada toma de muestra se descartaron 0,3 mL de sangre para evitar los efectos de dilución. Durante el estudio no se permitió a los sujetos ningún tipo de actividad física, fumar o quedarse dormidos. Las muestras de sangre se centrifugaron a 3 000 rpm, se separó el suero y se conservó a -20 °C hasta las determinaciones hormonales.

Análisis hormonales

Las determinaciones hormonales (FSH, LH, testosterona, TSH, T4, cortisol y Prl) se realizaron por duplicado utilizando el juego de reactivos para radioinmunoensayo (RIA) suministrado por Ortho (Ortho Clinical Diagnostics Ltd, Amersham, UK) .

El juego de reactivos para la Prl se calibró contra el estándar de referencia IRP 75/504 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), y el juego de reactivos para la TSH se calibró contra el segundo IRP 80/558. Los coeficientes de variación interensayos e intraensayos para las concentraciones de Prl < 500 mUI/L (25 < mg/mL) fueron £ 7,2 % y £ 8,5 respectivamente. Para las concentraciones de Prl entre 500 y 3 000 mUI/L estos fueron de £ 6 % y £ 7,8 %, respectivamente.

Análisis estadístico de los resultados
Los resultados obtenidos se analizaron mediante la t de Student, aplicada al análisis de medias y los valores de p £ 0,05 fueron considerados como estadísticamente significativos.

Resultados

De acuerdo con los resultados que se muestran en la tabla, las concentraciones de algunas de las hormonas que se estudiaron durante el desarrollo de esta investigación (cortisol, T3, T4, TSH y Prl) en las muestras plasmáticas de los pacientes infectados con el virus del SIDA fueron similares a las encontradas en el grupo control y en ninguno de los casos se encontraron diferencias estadísticamente significativas para un valor de p > 0,05. Las determinaciones de las concentraciones plasmáticas de FSH, LH y testosterona, mostraron características diferentes.

Tabla. Determinación de las concentraciones de cortisol, T4, T3, TSH y prolactina en las muestras plasmáticas de hombres infectados con el virus del SIDA

Determinaciones	Control (n=14)	VIH positivos (n=20)	Diferencia
Edad (años)	25,4 ± 2,3	26,9 ± 6,3	ns**
IMC*	24,0 ± 1,8	22,1 ± 2,81	ns
Cortisol (ng/mL)	133,3 ± 45,8	127,8 ± 36,7	ns
T3 (ng/dL)	104,1 ± 19,9	95,8 ± 34,1	ns
T4 (pmol/L)	15,3 ± 2,4	14,1 ± 2,4	ns
TSH (µU/L)	1,44 ± 0,61	1,28 ± 0,61	ns
Prl (ng/mL)	7,85 ± 3,38	7,39 ± 4,41	ns

* IMC: Índice de masa corporal.
** ns: Estadísticamente no significativa (p > 0,05).
Cada valor representa la media ± DE de las determinaciones por duplicados en las muestras de todos los sujetos analizados dentro de cada grupo.

Como se observa en el bloque A de la figura 1, las concentraciones de FSH fueron superiores para los pacientes infectados con el virus del SIDA, para los cuales se encontraron valores de 6,9 ± 2,3 UI/L, mientras que las concentraciones observadas para el grupo de sujetos sanos fueron de 5,9 ± 1,6 UI/L. En el caso de las determinaciones de las concentraciones circulantes de LH (fig. 1, bloque B), los niveles encontrados fueron superiores en los hombres infectados con el virus del SIDA (9,2 ± 4,3 UI/L) y en la mayoría de estos pacientes las concentraciones de LH se movieron dentro de los rangos patológicos y fueron significativamente mayores (p £ 0,05) que los observados en el grupo de sujetos sanos (6,7 ± 1,9 UI/L).

FIG. 1. Bloque A, determinación de las concentraciones hormonales en las muestras plasmáticas de hombres infectados con el virus del SIDA y en sujetos sanos. Bloque A, determinación de las concentraciones de FSH; Bloque B, concentraciones de LH; Bloque C, concentraciones de testosterona. Bloque D, concentración de células CD4+.
Nota: Cada valor representa la media ± DE de las determinaciones por duplicado para todos los sujetos analizados en el grupo (p* Grado de significación estadística para un valor de p £ 0,05).

Las concentraciones de testosterona plasmática en los hombres infectados fueron significativamente menores (p = 0,05) que las encontradas en el grupo de los sujetos sanos (16,5 ± 6,3 nmol/L vs. 23,5 ± 7,4 nmol/L, figura 1, bloque C). Las concentraciones de células CD4+ en el grupo de pacientes infectados (fig.1, bloque D) oscilaron dentro de un rango de 104 ± 113 ´ 106 cél/L que difieren en forma significativa (p £ 0,05) de las observadas para el grupo de sujetos sanos (690 ± 208 ´ 106 cél/L).

Estudios de correlación

En el grupo de hombres infectados con el virus del SIDA, (fig.2, bloque B) se encontró un coeficiente de correlación de r = 0,104 entre las concentraciones de testosterona y los recuentos totales de células CD4+. La función está representada por una línea recta con una pendiente positiva, mientras que para el grupo de sujetos sanos, la función lineal tiene un coeficiente de correlación de 0,145, pero con una pendiente negativa (fig.2, bloque A). Las concentraciones de testosterona, tanto para las muestras de los sujetos sanos como para las de los hombres infectados por el virus del SIDA (fig.2 bloques A y B, respectivamente) y las de FSH se correlacionaron en forma muy similar (r = 0,349 y r = 0,317, respectivamente). En ambos casos se encontró una función representada por una línea recta con pendientes negativas. En los estudios de las correlaciones entre las concentraciones de prolactina y los recuentos de células CD4+ no se encontraron diferencias entre las observadas para el grupo de sujetos sanos y los pacientes afectados por el virus de la inmunodeficiencia humana.

FIG. 2. Determinación de las correlaciones entre las concentraciones de testosterona, FSH y recuentos de células CD4+ en las muestras plasmáticas de hombres infectados con el virus del SIDA y sujetos normales.

R: Coeficiente de correlación correspondiente a cada una de las funciones analizadas.
Nota: Cada punto representa las correlaciones establecidas entre muestras independientes analizadas por duplicados.

Discusión

Durante los últimos años ha quedado completamente establecido que existen interrelaciones funcionales y reguladoras entre los sistemas endocrino e inmunológico. En algunas enfermedades de tipo autoinmune se han encontrado niveles plasmáticos hormonales que difieren en forma significativa de los observados en grupos de sujetos sanos. Aunque el síndrome de inmunodeficiencia adquirida se ha estudiado desde el punto de vista fisiológico, inmunológico y epidemiológico, hasta el presente no se han presentado estudios en forma definitiva en los cuales se esclarezca cómo varían las concentraciones hormonales en los pacientes afectados de SIDA y qué correlación existe entre las variaciones de las concentraciones de las células CD4+ y CD8 y los niveles circulantes de hormonas de origen hipofisario, adrenal y gonadal en los pacientes afectados por este síndrome del sistema inmunológico.

Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana en un estadio avanzado de la enfermedad y que no han sido sometidos a un tratamiento antirretroviral, se caracterizan por una pérdida marcada de la masa muscular y lipídica, que se expresa por una reducción significativa del índice de masa corporal, y algunos autores consideran que este proceso está mediado por una disminución en la síntesis y la secreción de algunas hormonas de origen gonadal como son la testosterona y el estradiol, y han demostrado que el tratamiento con testosterona mejora la calidad de vida de los hombres infectados con el virus del SIDA,12,13 porque ocurre una ganancia significativa de la masa muscular. Aunque las interacciones inmuno-neuroendocrinas deben de estar presentes en los pacientes infectados con el virus del SIDA, por las características de esta enfermedad para invadir y destruir prácticamente todas las funciones fisiológicas del organismo humano y especialmente las relacionadas con el sistema inmunológico.11 En el grupo de pacientes estudiados se ha encontrado una disminución significativa de las concentraciones de testosterona. Estos resultados concuerdan con los de otros autores que han informado sobre la presencia de hipogonadismo en hombres infectados con el virus del SIDA.4 El hallazgo de concentraciones significativamente elevadas de FSH y de LH en los pacientes afectados por el SIDA que se estudiaron en la presente investigación, y la disminución en las concentraciones circulantes de testosterona sugieren que en estos pacientes existe un efecto inhibitorio de las hormonas hipofisarias FSH y LH sobre la síntesis de testosterona y que este efecto hormonal se produce muy probablemente al nivel testicular sobre el complejo celular Leydig/Sertoli, tanto al nivel de las enzimas esteroidogénicas como sobre la síntesis espermática, aunque el esclarecimiento y comprensión de este mecanismo requiere de estudios mucho más completos.

Las concentraciones de algunas hormonas de origen hipofisario, gonadal, adrenal o tiroideo (T3,T4, TSH, cortisol) determinadas en esta serie no mostraron cambios significativos en comparación con un grupo de sujetos normales sanos. En el grupo de pacientes estudiado se encontró una disminución altamente significativa en las concentraciones de las células CD4,+ lo cual es un fenómeno bien conocido que se presenta durante el desarrollo del síndrome de inmunodeficiencia adquirida. En el desarrollo de esta investigación no se encontraron correlaciones significativas entre las concentraciones de testosterona con las de LH y FSH. Algunos autores6 han informado que existe una correlación entre las concentraciones de testosterona y los recuentos de las células CD4,+ en esta investigación esa correlación no pudo ser demostrada, aunque sí se observó que las rectas de regresión entre las concentraciones de las células CD4+ en los hombres infectados y en los sujetos sanos presentan tendencias completamente opuestas de acuerdo con los valores de sus pendientes. Es posible que la falta de correlación entre las concentraciones de LH, FSH, testosterona con los recuentos de las células CD4+ se deba a que de acuerdo con el estadio de la enfermedad, el grupo estudiado era muy homogéneo y todos se encontraban en una fase muy avanzada, a pesar de que el diagnóstico había sido establecido en forma muy tardía. Contrariamente a los resultados informados por otros autores, los cuales encontraron una asociación entre los niveles séricos elevados de prolactina y la infección por el virus del SIDA,14 durante el desarrollo de la presente investigación no se encontró la presencia de hiperprolactinemia en ninguno de los casos estudiados y las correlaciones entre las concentraciones de prolactina y los recuentos de células CD4+ tampoco mostraron diferencias significativas cuando se compararon con las encontradas en el grupo de sujetos sanos. La similitud entre los resultados relacionados con las determinaciones de prolactina inmunorreactiva plasmática así como su correlación con los recuentos de células CD4+ no demuestran definitivamente que esta hormona no esté implicada de alguna forma en los mecanismos fisiopatogénicos del SIDA, para lo cual sería necesario determinar las concentraciones de prolactina biológicamente activa circulante en el plasma de estos pacientes y que puede ser tanto de origen hipofisario como sintetizada en forma ectópica por las células del sistema inmunológico.

Aunque la serie estudiada en esta investigación fue relativamente pequeña, los resultados encontrados confirman que existe una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de testosterona que coinciden con la circulación de concentraciones patológicas elevadas de LH y de FSH.

Los resultados encontrados permiten concluir que durante el desarrollo del SIDA se establece una relación entre las concentraciones de FSH, LH, testosterona y las células CD4,+ y que otras hormonas de origen hipofisario, adrenal y gonadal no sufren cambios significativos.

Las variaciones entre las concentraciones de LH y de FSH, testosterona y la reducción en el índice de masa corporal en los hombres infectados con el virus del SIDA, sugieren que el tratamiento de estos pacientes con testosterona a partir del diagnóstico de la enfermedad, sus precursores biosintéticos o con los activadores enzimáticos de su síntesis, podrían ser un procedimiento terapéutico que ayudaría a mejorar la calidad de vida de los hombres infectados con virus del SIDA.

Summary

A descriptive cross-sectional study of the hormonal profile in AIDS-infected men was conducted,. 34 individuals entered the study and were dividided into 2 groups: group 1 composed of 14 sound HIV-negative men aged 25.4 ± 2.3, body mass index (BMI) of 24.0 ± l.8 kg/m2 and CD4+ lymphocyte count of 689 ± 208 x 106 cel/L; and group II consisted of 20 HIV-infected men aged 26.9 ± 6.3 , BMI of 22.1 ± 2.81 kg/m2 and CD4+ cell count of 104 ± 112 x 106 cel/L. They were recently diagnosed and had no antiretroviral treatment. The plasmatic concentrations of FSH, LH, prolactin, cortisol, testosterone, T3, T4 and TSH were determined. Correlations were established between the concentrations of testosterone and prolactin and the CD4+ cell count, and between the concentrations of FSH and LH and the concentrations of testosterone. The concentrations of T3, T4, TSH, cortisol and prolactin showed no statistically significant differences in the plasmatic samples of the sound subjects. Higher concentrations of FSH and LH (p £ 0.05) were found in the group of HIV-infected men, whereas the concentrations of testosterone were significantly reduced (p £ 0.05). In the group of HIV-infected patients, the correlation between the concentrations of testosterone and CD4+ cell count was y = 0.104 in a negative slope function. In the group of sound subjects, the value was p = 0.145, but with a positive slope function. The correlations between the concentrations of prolactin and those of testosterone and the CD4+ cell count were very similar. It was demonstrated that hypogonadism in HIV-infected patients is related to a significant increase in the concentrations of FSH and LH; however, other hypophyseal, gonodal, and of adrenal origin hormones do not experience significant changes. It is possible that the decrease in the BMI of these patients be produced at least in part by a a reduction in the synthesis or secretion of testosterone, which suggests that the treament with testosterone may be an important factor to improve the quality of life of this group
.
Subject headings: ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME, HIV; CROSS SECTIONAL STUDIES; EPIDEMIOLOGY, DESCRIPTIVE; PROLACTIN; TESTOSTERONE.

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Recibido: 28 de noviembre de 2002. Aprobado: 19 de diciembre de 2002.
Dr. Víctor M. Cabrera Oliva. Instituto Nacional de Endocrinología. Sección de Reproducción Asistencial. Zapata y Calle D, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de I Grado en Endocrinología.