Hospital Gineco-Obstétrico "Mariana Grajales".
Villa Clara. Santa Clara

Teratogenicidad embrio-fetal inducida por medicamentos

Dr. Noel Taboada Lugo,1 Dr. Roberto Lardoeyt Ferrer,2 Lic. Katia Quintero Escobar3 y Lic. Yuselis Torres Sánchez 4

Resumen

Los medicamentos constituyen el recurso más empleado en la historia de la medicina. El incremento del número de productos farmacológicos disponibles y la información creciente acerca de su efectividad y seguridad son un efecto del desarrollo científico-técnico de la sociedad actual. Según estudios realizados, la mujer consume entre 4 y 10 drogas distintas durante el embarazo, con el resultado de que hoy el feto presenta tanto riesgo por el uso de medicamentos bien intencionados, como por complicaciones que pueden ocurrir durante el embarazo y/o trabajo de parto. Se relacionan los eventos cronológicos morfológicos y funcionales del desarrollo embriológico y fetal por semanas de gestación, los efectos teratogénicos más frecuentemente producidos por un grupo de medicamentos con probada teratogenicidad en humanos, así como los probables efectos de una serie de fármacos con riesgo potencial de producir afectación embrio- fetal y en recién nacidos.

Palabras clave: Anomalías inducidas por drogas/prevención y control, prescripción de medicamentos, complicaciones del embarazo, desarrollo embrionario y fetal.

Los medicamentos constituyen el recurso más empleado en la historia de la medicina. El incremento del número de productos farmacológicos disponibles y la información creciente acerca de la efectividad de estos son un efecto del desarrollo científico-técnico y la globalización de la sociedad actual.

El Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología, en coordinación con la Comisión de Formulario Nacional del Ministerio de Salud Pública de Cuba, son los encargados de diseñar el Cuadro Básico de Medicamentos, que en el año 2003 incluyó 780 productos farmacológicos (527 de producción nacional y 253 de importación) de los cuales 301 son vitales, 295 esenciales y 74 no esenciales. Además, 110 clasificados como especiales, que se utilizan en programas específicos (transplantes de órganos, cirugía cardiovascular, tratamiento del SIDA y otros).1

Según estudios realizados, la mujer embarazada consume entre 4 y 10 drogas distintas durante la gestación, con el resultado de que hoy el feto presenta tanto riesgo por el uso de medicamentos bien intencionados, como por las complicaciones que pueden ocurrir durante el embarazo y/o el trabajo de parto.2,3 Los mecanismos de lesión embrio-fetal son múltiples, tales como la acción que pueden producir sobre el material hereditario, las alteraciones del crecimiento de los tejidos, detección o modificación de la morfogénesis normal y destrucción celular. Por su parte, la variabilidad en la expresión del potencial teratogénico de un medicamento depende de factores como: la dosis consumida, período del embarazo en que se administró, la interacción con otros factores ambientales (multiterapia, etc.) y la susceptibilidad individual de la madre y el feto.4

Como resulta lógico, cuanto más inmaduro es el producto de la concepción, más sensible resulta a los posibles agentes nocivos. Además del agente en sí, interesa el momento de actuación de la noxa patógena. Según se muestra en el esquema modificado de Moore queda bien establecido el momento de mayor vulnerabilidad para cada órgano o sistema de órganos.

Las barras negras corresponden a los períodos de mayor susceptibilidad, en dependencia del calendario de morfogénesis por períodos del desarrollo y que corresponde a la fase de máxima intensidad en la síntesis de ADN en cada uno de esos órganos o sistemas.5

Fig. Esquema de Moor modificado (tomado de Alonso y otros).2

En dependencia con los cambios específicos por semanas de desarrollo embrio-fetal resultarán las posibles afectaciones producidas por el agente teratogénico, por lo que se detallan los eventos cronológicos morfológicos y funcionales del desarrollo embrionario y fetal por semanas de gestación:

Semana 3 del desarrollo

Formación del corazón, se inicia el desarrollo del cerebro y de la médula espinal, comienza el desarrollo del tracto gastrointestinal .

Semanas 4 y 5

Formación del tejido que se ha de convertir en el tubo neural y también en el del maxilar inferior, hueso hioides y el cartílago de la laringe, comienza el desarrollo de las estructuras del oído y oculares, continua el desarrollo del corazón que en esta fase late a un ritmo regular, circulación rudimentaria a través de los vasos mayores, el cerebro ya presenta 5 áreas y algunos nervios craneales se hacen visibles, las matrices formadoras de brazos y piernas comienzan a hacerse visibles con almohadillas de manos y pies.

Semana 6

Comienza el desarrollo de la nariz, continua el desarrollo del cerebro, la postura se presenta más derecha, se pueden identificar los maxilares, la tráquea se desarrolla con 2 matrices formadoras de los pulmones, se forma el labio superior, se comienza a formar el paladar, se presenta desarrollo auricular, los brazos y las piernas se han alargado, pero los brazos se han desarrollado más que las piernas, aparecen los dedos en las manos y en los pies, pero pueden aún estar adheridos por membranas, disminuye la velocidad de crecimiento de la parte terminal de la columna, el corazón está casi completamente desarrollado, la circulación fetal se presenta más desarrollada.

Semana 7

La cabeza presenta un aspecto más redondeado, los ojos se proyectan hacia la parte anterior del rostro, comienzan a formarse los párpados, el paladar está casi desarrollado, comienza a formarse la lengua, el tracto gastrointestinal se separa del tracto genitourinario, todos los órganos vitales han comenzado, por lo menos, a formarse.

Semana 8

En esta fase el embrión tiene aspecto humano, continua el desarrollo de las características faciales, los párpados comienzan a fusionarse, las características externas del oído comienzan a tomar su forma final, pero todavía están localizadas en la parte inferior de la cabeza, la parte externa de los genitales comienza a tomar forma, se abre el canal anal, pero la membrana rectal está intacta, la circulación a través del cordón umbilical está bien desarrollada, los huesos largos comienzan a formarse, los músculos tienen la capacidad de contraerse.

Semanas de la 9 a la 12

En este momento el embrión está lo suficiente desarrollado como para denominarse feto y se presentan todos los órganos y estructuras propias de un recién nacido a término completo. El período de desarrollo fetal es un tiempo de crecimiento y de continuidad del desarrollo de aquellas estructuras que comenzaron a diferenciarse durante el período embrionario.

El feto alcanza una longitud de 8,1 cm (3,2 pulgadas), el tamaño de la cabeza corresponde casi a la mitad del tamaño del feto, ya existe el cuello, la cara está bien formada, los oídos comienzan a mostrar un aspecto completamente desarrollado, los párpados se cierran y no se vuelven a abrir casi hasta la semana 28, aparecen los gérmenes dentarios, las extremidades son largas y delgadas, los dedos están bien formados, el feto puede empuñar sus dedos, el tracto urogenital termina su desarrollo, los genitales parecen bien diferenciados, el hígado comienza a producir glóbulos rojos, los sonidos del corazón se pueden escuchar con aparatos electrónicos.

Semanas de la 13 a la 16

El feto alcanza una longitud de más o menos 15,2 cm (6 pulgadas), en la cabeza se desarrolla un cabello delgado denominado lanugo, la piel es casi transparente, se ha desarrollado más tejido muscular y óseo y los huesos se vuelven más duros, se mueve activamente, hace movimientos de succión, deglute el líquido amniótico, se forma el meconio en el tracto intestinal, se presenta el desarrollo posterior de los pulmones, se desarrollan las glándulas sudoríparas, el hígado y el páncreas comienzan a secretar adecuadamente.

Semana 20

El feto alcanza una longitud de 20,3 cm (8 pulgadas), todo el cuerpo se cubre de lanugo, la piel se vuelve menos transparente a medida que la grasa comienza a depositarse en ella, aparecen los pezones, aparecen las cejas y las pestañas, aparecen las uñas en pies y manos, el feto se muestra más activo y su desarrollo muscular aumenta, comienza usualmente a patear (momento en el cual la madre siente los movimientos fetales), los latidos cardíacos fetales se pueden escuchar con el fetoscopio.

Semana 24

El feto alcanza una longitud de 11,2 pulgadas, pesa más o menos 1 libra 10 onzas, el cabello de la cabeza crece, las cejas y las pestañas están bien formadas, todas las estructuras del ojo están bien desarrolladas, presenta el reflejo de prensión y de sobresalto, la piel de las manos y de los pies es más gruesa, se comienzan a formar las huellas de la piel plantar y palmar, se comienzan a formar los alvéolos pulmonares, todo el cuerpo se cubre de vernix caseosa (una sustancia protectora caseosa secretada por el feto).

Semanas de la 25 a la 28

El feto alcanza una longitud de 15 pulgadas, pesa más o menos 2 libras 11 onzas, se presenta un desarrollo rápido del cerebro, el sistema nervioso está lo suficientemente desarrollado para controlar algunas funciones corporales, los párpados se abren y se cierran, si el feto es varón los testículos comienzan a descender a la bolsa escrotal, el sistema respiratorio aunque inmaduro, se ha desarrollado al punto de permitir el intercambio gaseoso, un bebé que nazca en este período de desarrollo fetal puede sobrevivir, pero la posibilidad de que se presenten complicaciones y la muerte siguen siendo altas.

Semanas de la 29 a la 32

El feto alcanza una longitud de más o menos 15 a 17 pulgadas, pesa más o menos 4 libras 6 onzas, se presenta un aumento rápido en la cantidad de grasa corporal, aumento del control del sistema nervioso central (SNC) sobre las funciones corporales, se presentan movimientos respiratorios rítmicos, los pulmones no han alcanzado una madurez completa, la temperatura fetal corporal es parcialmente autocontrolada, los huesos están completamente desarrollados, pero permanecen blandos y flexibles, los testículos permanecen en el canal inguinal, el feto comienza a almacenar hierro, calcio y fósforo.

Semana 36

El feto alcanza una longitud de más o menos 40,6 a 48,6 cm (16 a 19 pulgadas), pesa más o menos de 5 libras 12 onzas a 6 libras 12 onzas, el lanugo comienza a desaparecer, se presenta un aumento en la grasa corporal, la uñas de las manos llegan hasta las puntas de los dedos, se presenta un aumento en el control del SNC sobre las funciones corporales, un bebé que nazca en este período de desarrollo tiene una alta posibilidad de sobrevivir, pero podría necesitar de algunas intervenciones o cuidados.

Semanas de la 38 a la 40

Un feto que llega a la semana 38 de desarrollo se considera de término completo, puede alcanzar una longitud de 48,2 a 53,34 cm (19 a 21 pulgadas), el lanugo persiste solamente en la parte superior de los brazos y de los hombros, las uñas de las manos se extienden por encima de las puntas de los dedos, se presentan pequeñas matrices formadoras de mamas en ambos sexos, el cabello de la cabeza presenta un aspecto más grueso y más voluminoso, la madre abastece al feto con anticuerpos que lo protegerán de enfermedades, el feto llena completamente el útero.6

Teratogenicidad embrio- fetal inducida por medicamentos

Al profundizar en la teratogenicidad embrio-fetal inducida por medicamentos, el desarrollo de la genética está demostrando cada vez con mayor claridad, que estos insultos prenatales de naturaleza ambiental, actúan sobre un terreno genéticamente predispuesto, por lo que existe una relación estrecha entre genotipo y ambiente. Esto explica el hecho de que un mismo medicamento no presente la misma potencialidad teratogénica en 2 gestantes que lo hayan consumido en el mismo período y con igual dosis, lo que pudiera deberse a la existencia en tal caso de un defecto génico que conlleve una alteración en un metabolito o enzima que intervenga en la vía metabólica de la degradación de dicho medicamento. Otro ejemplo en tal sentido lo constituye la administración de un aminoglucósido a dosis mínima en 2 gemelos dicigóticos, en la que uno desarrolló sordera y el otro no. La existencia de la mutación 1555 en el ADN mitocondrial de uno de ellos explica tal situación, pues la presencia de esta mutación predispone a la ototoxicidad por aminoglucósidos. Sin embargo esta alteración del genotipo constituye una causa necesaria pero no suficiente; para que se desarrolle la sordera es preciso la intervención del ambiente, en este caso la administración de algún fármaco de este grupo farmacológico.4,5

La embriofetopatía causada por agentes con un alto riesgo teratogénico como la talidomida o la warfarina, son relativamente fáciles de identificar. Desdichadamente, resulta más difícil detectar un teratógeno débil que origina defectos congénitos tan sólo en un número reducido de casos. Esto se debe a la incidencia relativamente elevada de los defectos congénitos y al hecho de que muchas embarazadas toman medicamentos en algún momento de la gestación para el tratamiento de enfermedades, tales como la gripe.7

La teratogenicidad embrio-fetal inducida por agentes químicos puede ser sospechada ante la presencia de ciertas características fenotípicas comunes, como la deficiencia en el crecimiento pre y posnatal, retardo del crecimiento y desarrollo, alteraciones en la morfogénesis tales como los defectos del tubo neural (DTN), cardiopatías congénitas (CC), defectos esqueléticos y de extremidades, alteraciones funcionales como retraso mental (RM), y patrón dismórfico facial como la hipoplasia medio-facial, aunque algunos medicamentos muestran "predilección" por algún órgano o sistemas de órganos específico, por tratarse de estructuras embrionarias para las que tienen receptores o especial afinidad.4,5

A continuación se relacionan un grupo de medicamentos con un probado efecto teratogénico embrio-fetal. Estas sustancias son responsables del 2 % de todos los defectos congénitos.7-9

Medicamentos con alto riesgo teratogénico en humanos 4,7,10-16

 

Fármacos	Efectos
Vitamina A y congéneres (ácido retinoico, estretinato e isotretinol)	Microcefalia, microftalmía, hidrocefalia, DTN, agenesia del vermis cerebeloso, CC.
Aminopterina y Metrotexato	Defectos esqueléticos y de extremidades, hipoplasia de huesos craneales, dismorfia facial característica, micrognatia.
Hidantoina o Fenitoina	Hipoplasia medio-facial, sinofris, CC, anomalías genitales, labio leporino (LL), RM.
Trimetadiona y Parametadiona	Hipoplasia medio-facial, cejas en V, sinofris,LL, CC, malformaciones urogenitales, RM.
Dietiletilbestrol	Malignización testicular en fetos masculinos, virilización de fetos femeninos, quistes testiculares, hipospadias.
Warfarina	Microcefalia, hipoplasia medio- facial, epífisis punteadas, hipoplasia de uñas y falanges
Aminoglucósidos	Sordera de percepción.
Andrógenos y progestágenos	Virilización del feto femenino, quistes testiculares, hipospadias.
Litio	CC (anomalía de Ebstein)
Tetraciclina	Hipoplasia de esmalte dental, disminución del índice de crecimiento óseo lineal.
Antitiroideos	Defectos esqueléticos y de extremidades, hipotiroidismo, RM.
Antidepresivos tricíclicos	Defectos reductivos de miembros.
Ansiolíticos	LL y/o paladar hendido (PH), hipotonía, síndrome de abstinencia neonatal.
Danazol	Efecto androgénico sobre el feto femenino.
Barbitúricos	CC, fisura palatina, defectos reductivos de extremidades.
Corticoesteroides	PH, CC, insuficiencia adreno cortical.
Anfetaminas	PH, CC, defecto reductivo de miembros.
Clomifeno	DTN, embarazos múltiples.
Indometacina	Cierre precoz del ductus arterioso, hipertensión pulmonar.
Amiodarona	Bradicardia fetal, disfunción tiroidea.

 

Otras drogas con riesgo potencial de producir afectación embrio-fetal y en recién nacidos 4-7,10-16

Sulfamidas	Kerníctero
Codeína	Síndrome de abstinencia neonatal, depresión respiratoria.
Cloranfenicol	Síndrome del niño gris (alteraciones de la succión y respiración, vómitos, distensión abdominal y color grisáceo).
Diuréticos tiacídicos	Trombocitopenia.
Dipirona	Agranulocitosis. (evitar su uso en el 1er. y el 3er. trimestre).
Acido acetil salicílico (ASA)	Cierre precoz ductus arterioso, hemorragia antenatal (evitar su uso en el 3er. trimestre).
Cloroquina	Coriorretinitis, sordera.
Nifedipino	Alteraciones esqueléticas y de extremidades.
Altas dosis de vitamina E	Hidrocefalia, PH.
Opiáceos (elixir paregórico)	Depresión respiratoria.
Fenotiacidas	Hipertonicidad, agitación.
Nitrofurantoina	Predisposición a anemia hemolítica en el 3er. trimestrre.
Reserpina	Depresión respiratoria.
Metronidazol	Mutagénico en bacterias y carcinogénico en roedores.
Metildopa	Microcefalia.
Clorpromacina	Alteraciones de los reflejos, efectos extrapiramidales.
Captopril	Microcefalia, hipoplasia de huesos craneales, artrogriposis.
Carbamazepina	CC, alteraciones músculo-esqueléticas.
Aminofilina	Taquicardia, agitación, irritabilidad.
Tiabendazol	Hepatotoxicidad neonatal (evitar su uso en el 3er. trimestre).
Antilipemiantes del grupo de las estatinas)	Tanto el colesterol como otros productos de su biosíntesis son componentes esenciales en el desarrollo embrio-fetal, por consiguiente los inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, están contraindicados en el embarazo.

 

Summary

Drugs are the most used resource in the history of medicine. The increase of the number of pharmacologicals available and the increasing information about their effectiveness and safety are an effect of the scientific and technical development of society nowadays. According to conducted studies, women consume between 4 and 10 different drugs during pregnancy and, as a result, the fetus presents as much risk due to the well-intended use of drugs as due to the complications that may occur during pregnancy and/or labor. The chronological, morphological and functional events of embriological and fetal development by weeks of gestation, the teratogenic effects most frequently produced by a group of drugs with teratogenesis tested in humans, as well as the probable effects of a series of drugs with potential risk for producing embryofetal affectation are referred to.

Key words: Anomalies induced by drugs/prevention and control, drug prescription, pregnancy complications, embrionary and fetal growth.

   
Referencias bibliográficas

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Recibido: 23 de enero de 2004. Aprobado: 5 de marzo de 2004.
Dr. Noel Taboada Lugo. Calle 26 de Julio y Doble Vía. Reparto Escambray. Santa Clara. Villa Clara.
Teléfono: 272012 (3052). E-mail: [e-mail] ; E-mail: [e-mail]

1 Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Genética Clínica.
2 Especialista de I Grado en Genética Clínica.
3 Licenciada en Defectología.
4 Licenciada en Enfermería.