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Introducción
La sepsis es una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta no regulada a la infección y la disfunción de órganos que puede identificarse como un cambio agudo en la escala SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), la puntuación total mayor a 2 puntos, como consecuencia de la infección, refleja un riesgo de mortalidad global de aproximadamente 10 % en la población general.1,2)
El choque séptico es un subconjunto de las sepsis en el que las alteraciones circulatorias y celulares/metabólicas subyacentes son bastantes significativas como para aumentar la mortalidad de manera sustancial. Se identifica clínicamente por la necesidad de vasopresores para mantener una tensión arterial media ≥ 65 mmHg y por presentar un lactato sérico ≥ 2 mmol/L (18 mg/dL) en ausencia de hipovolemia.
Esta situación refleja tasas de mortalidad superior al 40 %.1,2 En Cuba, en los últimos 10 años, las tasas se encuentran entre 2,6 % y 3,4 % por cada 100 egresados, con un promedio anual de 50 000 infectados.3
Se define como biomarcador a aquella molécula medible en una muestra biológica cuyos niveles se constituyen en indicadores de que un proceso es normal o patológico.4 En las últimas décadas se utilizaron múltiples marcadores biológicos para predecir complicaciones de órganos a corto y largo plazo, y de esta forma evitar la progresión de la infección.5,6,7
Durante muchos años se ha estudiado una serie de biomarcadores (moléculas medibles en una muestra biológica de forma objetiva, cuyos niveles pueden indicar que un proceso es normal o patológico), capaces de predecir la sepsis y mortalidad por esta causa, de gran sensibilidad; entre ellos tenemos los siguientes; interleucina 2, interleucina 6, interleucina 8, interleucina 10, las citocinas (TNFα, IL-6, IL-10), receptor de superficie expresado en las células mieloides, (surface and soluble triggering receptor expressed on myeloids cells STREM1, por sus siglas en inglés), neopterina, proadrenomedulina, lactato, proteína C reactiva, procalcitonina, presepsina (PSP), proteína ligadora de lipopolisacáridos (LPB), proteína C (PC), SUPPAR (soluble urokinase type plasminogen activator receptor), eritrosedimentación y otros marcadores de infección bacteriana.8
La eosinopenia es un marcador de infección, la describió Zapperten en 1893 y posteriormente Shilling a principios del siglo XX.6
En el año 2002 Gil y otros9 mostraron una diferencia significativa entre la tasa de eosinófilos en los pacientes infectados en comparación con los pacientes con enfermedades inflamatorias sistémicas o neoplásicas. Los autores encontraron una buena especificidad para el diagnóstico de sepsis y buen valor predictivo positivo de la asociación entre eosinopenia y leucocitosis.10
Estos autores concluyeron que la sepsis se asocia estrechamente con hiperleucocitosis por encima de 10 000 células/mm3 y recuentos de eosinófilos bajos de 40 células/ mm3. En otra publicación en el año 200210,11) la eosinopenia mostró una buena sensibilidad para el diagnóstico de las infecciones, pero solo en bilis y en orina.
Abidi y otros12 destacaron el valor de este marcador en el diagnóstico de las infecciones bacterianas como indicador de sepsis en los pacientes de la Unidad de Cuidados Intensivos en comparación con la proteína C reactiva (PCR) o procalcitonina.
En el año 2010 se analizó el recuento de eosinófilos en 66 pacientes con diagnóstico de enfermedad pulmonar obstructiva crónica exacerbada, y se encontró que la mortalidad fue significativamente mayor en los pacientes con eosinopenia al inicio del estudio que en los que tenían valores normales de eosinófilos (17 contra el 2 %, respectivamente).13
Estos autores12,13 sugirieron que el recuento de eosinófilos podría ser un marcador útil de la gravedad y el pronóstico de manera independiente de otros indicadores que se utilizan de forma rutinaria.
Los eosinófilos son células que normalmente representan solo 1 a 3 % de los leucocitos totales, con un máximo de 350 células/mm3. Su capacidad de marcador en sepsis se relaciona con el desempeño en la respuesta inmunitaria.14 La reducción en el número de eosinófilos sigue como un fenómeno inexplicado, pero puede estar vinculado con la acción de las citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral, reactantes de fase aguda, glucocorticoides y epinefrina.14
La reducción de los eosinófilos, acompañada de la disminución concomitante de CRTH2 (molécula homóloga del receptor expresada en los linfocitos Th2) y CCR3 (receptor de quimiocinas CC tipo 3) se ha observado durante la aparición y mantenimiento del choque séptico.15
Abidi y otros12,16,17 demostraron que el recuento de eosinófilos durante los primeros siete días puede utilizarse como marcador pronóstico de la mortalidad en los pacientes en estado crítico, por lo que puede ser una herramienta clínica útil en la Unidad de Cuidados Intensivos.
En el análisis multivariado, la eosinopenia fue predictor de la mortalidad a los 28 días con riesgo relativo de 1,8.18 Por último, se ha demostrado que los pacientes con bacteriemia persistente y eosinopenia tienen un riesgo significativamente mayor de mortalidad.19
El objetivo de esta investigación es determinar la capacidad predictiva del biomarcador leucocitos /eosinopenia en pacientes con choque séptico.
Métodos
Se realizó una investigación en dos etapas: la primera descriptiva en la cual se detallaron las características clínicas, epidemiológicas y las variaciones de los estudios de laboratorio y la segunda explicativa (estudio analítico de cohorte) para estimar el valor predictivo del biomarcador leucocitos/eosinopenia en pacientes con choque sepsis. La población objeto de estudio estuvo constituido por 142 pacientes de ambos sexos, que ingresaron en la Unidad de Cuidados Intensivos 8B del Hospital Clínico Quirúrgico Docente “Hermanos Ameijeiras” en el período comprendido desde enero hasta diciembre de 2021.
Se determinaron los datos para registro como: edad, sexo, diagnóstico, gravedad clínica del paciente por escala SOFA, estadía en UCI, estadías de VAM y se hizo el seguimiento temporal a su ingreso y a las 72 h; se realizó el recuento de eosinófilos y se obtuvo la media aritmética.
Se consideró eosinopenia relativa con valores por debajo de la media de eosinófilos. Posteriormente se realizó una asignación a grupos de acuerdo con la elevación del recuento de eosinófilos después de las 72 h de tratamiento en comparación con su valor inicial.
La muestra estuvo Conformada: por 142 pacientes de forma consecutiva que cumplieron los criterios de inclusión y exclusión en este período señalado.
Para los criterios de inclusión se tuvo en cuenta los pacientes con el diagnóstico de sepsis y/o choque séptico admitido en UCI8B.
Se tomó el consentimiento informado a aquellos pacientes de mayor o igual a 18 y menor o igual a 60 años (se tuvo en cuenta que a partir de esta edad algunos biomarcadores se modifican por el proceso natural de envejecimiento).
Se excluyeron los pacientes con situaciones de salud que pudieran interferir con los resultados como: neoplasias, reacciones alérgicas cutáneas, crisis asmática, enfermedades inmunológicas, sistémicas. Además, aquellos que hayan consumido esteroides, betabloqueadores, dextrano, metildopa, inmunomoduladores, procainamida, penicilamina, teofilina y vitamina A.
Las variables en el estudio fueron:
Índice leucocitos - linfocitario: Se definió como el cociente entre el valor absoluto de leucocitos y el valor absoluto de eosinófilos. Este se determinó al ingreso y a las 72 h.
Se estudiaron otras variables clínicas como: edad, sexo, tipo de paciente (médico, quirúrgico), diagnostico - principal (sepsis o choque séptico), necesidad de ventilación mecánica, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHEII) en las primeras 24 h y 72 h, estancia en la UCI. Los demás datos que se recogieron comprendieron el primer día y a la 72 h: leucocitos y formula leucocitaria completa (neutrófilos, monocitos, eosinófilos, basófilos, linfocitos), plaquetas, SOFA, proteína c reactiva y procalcitonina.
Se midió la presión arterial media, la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria, la temperatura y la escala de Glasgow. Se solicitaron estudios de laboratorio al ingreso y a las 72 h para el seguimiento del paciente crítico, como biometría hemática completa, pruebas de función hepática, gasometría arterial, química sanguínea y electrólitos séricos. Con los datos de laboratorio, se realizó el recuento de eosinófilos y se obtuvo la media aritmética. Se consideró eosinopenia relativa con valores por debajo de la media de eosinófilos.
La sepsis se caracterizó y se evaluó en función de la escala de severidad SOFA, como se escribe a continuación. Las puntuaciones se calcularon en 24 h después del ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos y posteriormente cada 48 h. Además, se evaluó la reducción de puntos porcentuales de la escala predictoras del paciente crítico (SOFA) después de 72 h de tratamiento.
En cuanto a las consideraciones éticas este estudio clínico fue conducido de acuerdo con todo lo establecido en la Declaración de Helsinki.20 Se informó a los pacientes involucrados sobre las características de la investigación y se pidió el consentimiento de participación.
Las técnicas y los procedimientos del estudio fueron: Análisis por hematología especial de la lámina periférica: Se realizó en un equipo de hemograma automatizado de hematología especial:
Linfocitos: [LYN], expresado en valor absoluto (#).
Neutrófilos: [NEU], expresado en valor absoluto (#).
Eosinófilos: [EUS], expresado en valor absoluto (#).
Para el procesamiento de la información se calcularon los valores promedios como medidas de resumen para las variables cuantitativas y los porcentajes como medida de resumen para las variables cualitativas. Para identificar la asociación estadísticamente significativa entre los criterios de interés se aplicó el test χ2 de independencia.
La magnitud de los cambios se identificó por el exponencial de los coeficientes del modelo (riesgo relativo) y sus respectivos intervalos de confianza. Para estimar el riesgo porcentual de la infección asociado a la presencia de eosinopenia, proteína C reactiva positiva y procalcitonia se utilizó la fórmula: 100 x [exp β - 1].
Resultados
Se muestran las características demográficas del estudio, donde se observó que prevaleció el sexo femenino con 77 pacientes para el 54,2 %, la edad en año promedio fue de 53,6 %, el predominio de los pacientes quirúrgicos fue de 62,7 % y la estadía hospitalaria fue un promedio de 7,5 días. Los pacientes ventilados prevalecieron en el 47,2 % del universo. Además, se mostró un apache promedio de 14,3 y un SOFA 5,5 en esta investigación (tabla 1).
Tabla 1 Características demográficas del estudio
| Variables | Sepsis | Choque séptico | Total | |
|---|---|---|---|---|
| Sexo | ||||
| Masculino | 44 - 31,0 | 33 - 23,2 | 77 - 54,2 | |
| Femenino | 37 - 26,1 | 28 - 19,7 | 65 - 45,8 | |
| Edad años | 52,8 ± 19,6 | 54,5 ± 17,7 | 53,6 ± 19,9 | |
| Tipos de pacientes | ||||
| Médicos | 34 - 23,9 | 19 - 13,4 | 53 - 37,3 | |
| Quirúrgicos | 47 - 33,1 | 42 - 29,6 | 89 - 62,7 | |
| Estadía | ||||
| Ventilados | 8,3 ± 1,7 | 10,5 ± 1,9 | 7,5 ± 1,2 | |
| Apache | 19 - 13,4 | 48 - 33,8 | 67 - 47,2 | |
| SOFA (días 1) | 13,4 ± 7,8 | 16,7 ± 7,3 | 14,3 ± 8,9 | |
| 6,7 ± 3,1 | 4,5 ± 3,6 | 5,5 ± 3,4 |
N = 142
La distribución de los resultados en los análisis del laboratorio según sepsis y el choque séptico se observa en cual es evidente q la leucocitosis (27,4 células*mm3), disminución del hematocrito (32,2 %) y el descenso del número plaquetario (125,6 célula*mm3) prevalecen en el choque séptico. Además, se refleja el descenso de los eosinófilos (18,5 células/mcl), el aumento del índice leucocitos/eosinófilos (148,1) y el empeoramiento del SOFA (2,8) con la progresión de la sepsis al choque y en cuanto al tiempo desde la primera las 72 h.
Tabla 2 Distribución de los resultados en los análisis del laboratorio según sepsis y choque séptico
| Variables | Sepsis N = 45 Media ± Ds* | Choque séptico N = 97 Media ± Ds* |
|---|---|---|
| Leuco ** 1000 (células* mm3) | 22,1 ± 4,610 | 27,4 ± 8,442 |
| Hematocritos % | 41,3 ± 3,6 | 32,2 ± 3,3 |
| Plaquetas **1000 (células** mm3) | 316,8 ± 92,302 | 125,6 ± 123,202 |
| En la primera hora | ||
| Eosinófilos (células/mcl) | 73,8 ± 31,2 | 21,6 ± 35,7 |
| ILE | 29,9 ± 2,3 | 126,8 ± 2,1 |
| SOFA | 6,7 ± 2,1 | 3,7 ± 2,3 |
| Seguimiento a las 72 h | ||
| Eosinófilos (células/mcl) | 95,8 ± 14,2 | 18,5 ± 15,6*** |
| ILE | 23,1 ± 1,52 | 148,1 ± 1,71*** |
| SOFA | 4,7 ± 2,09 | 2,8 ± 1,76*** |
*Estudio del laboratorio, media desviación estándar, **ILE (índice de leucocitos/eosinófilos),*** p < 0,05.
La Comparación del índice leucocitos/eosinófilos con otros biomarcadores según el estado de sepsis y el choque séptico se observa que el aumento del índice leucocitos/eosinófilos se correlaciona con el aumento de los marcadores de sepsis en estado de choque de la proteína C reactiva en 249,06 y procalcitonina en 17,95 (tabla 3).
Tabla 3 Comparación del índice leucocitos/eosinófilos con otros biomarcadores según estado de sepsis y choque séptico
| Variables |
Sepsis Media ± Ds |
Choque séptico Media ± Ds |
|---|---|---|
| Leuco** 1000 ( células* mm3) | 22.1 ± 4.610 | 27.4 ± 8.442 |
| Hematocritos % | 41.3 ± 3.6 | 32.2 ± 3.3 |
| Plaquetas**1000 ( célula**mm3) | 316.8 ± 92.302 | 125.6 ± 123.202 |
| Eosinófilos (célula/mm3) | 73.8 ± 31.2 | 21.6 ± 35.7 |
| ILE | 29.9 ± 2.3 | 126.8 ± 2.1 |
| Proteína C reactiva | 97,19 ± 81,35 | 249,06 ± 111,42 |
| Procalcitonina | 3.94 ± 5.29 | 17.95 ± 9.21 |
*Estudio del laboratorio, media desviación estándar. **ILE (índice leucocitos/eosinófilos).*** p < 0,05. N = 142
Se muestra la curva ROC para la evaluación de la capacidad de predicción del ILE, donde se observó un área bajo la curva ROC de 0,749 con punto de corte de ILE en 94,13 y una sensibilidad de 0,80 y una especificidad de 0,71 (fig. 1).
Fig. 1 Curva ROC para la evaluación de la capacidad de predicción del índice leucocitos/eosinófilos en la severidad sepsis
Discusión
Los biomarcadores de respuesta inflamatoria e infección (BMR II) se elevan en relación proporcional con la severidad de la sepsis en los pacientes, que proporciona información de valoración clínica y que son capaces de aumentar la capacidad diagnóstica y pronóstica.7 Se encontró un predominio del sexo masculino, lo que coincide con el estudio realizado por Tinoco7 en pacientes con diagnóstico de sepsis del Hospital General de Xoco, donde la mayoría eran hombres y el promedio de edad fue de 51 años. Esto pudiera estar relacionado con una mayor susceptibilidad de los varones a las infecciones, por la hipótesis genética que confiere al cromosoma X una relación con los factores que regulan la síntesis de inmunoglobulinas, por tanto, la presencia de dos cromosomas X produce más diversidad genética a las defensas inmunológicas de las hembras.6 Por lo que se puede inferir que la edad y el sexo son variables a tener en cuenta ya que pueden influir en la evolución de los casos estudiados.
El envejecimiento poblacional en Cuba hace que los pacientes que ingresen en las UCI tengan un mayor promedio de edad.3 Este proceso de envejecimiento está asociado a las alteraciones en el sistema inmunitario, que se conoce globalmente con el nombre de inmunosenescencia y que conducen a una pérdida de determinadas actividades inmunológicas junto al incremento de otras, lo que da lugar a una respuesta inmunitaria inapropiada.21
En el adulto mayor se observa un incremento en el número de linfocitos T inmaduros (CD2+) y de las células natural killer, además, de un incremento de los linfocitos T de memoria, junto a un descenso en linfocitos T naive y una modificación del cociente CD4/CD8.12
Llama la atención que la PCR se mantuvo acelerada en la mayoría de los casos en relación directa de la gravedad del proceso infeccioso. En este estudio se muestra, además, que las leucocitosis aumentan y los eosinófilos disminuyen progresivamente en la sepsis y el choque séptico, al ingreso y después de las 72 h.
El índice SOFA empeora progresivamente como expresión de la evolución de la sepsis al choque séptico. Esto se explica, en gran parte por el manejo y el soporte del proceso infeccioso que no contrarrestó el proceso inflamatorio y la hipoperfusión tisular asociados con la sepsis.
El conteo de eosinófilos, muestra que a medida que se profundizó el proceso infeccioso era mayor la eosinopenia, lo cual coincide con el Anuario Estadístico de Salud en Cuba.3 La proteína C reactiva y el conteo de eosinófilos, según los artículos consultados de la literatura médica mundial7,22 refuerza lo referido en cuanto a la especificidad, la sensibilidad y el valor predictivo de la prueba.
La PCR resultó positiva en todos los pacientes lo que coincide con Pertuz8) en un estudio de casos y controles donde compara la efectividad de varios biomarcadores en el diagnóstico y el pronóstico de la gravedad de la sepsis y determinaron que la PCR era la de menor valor predictivo.
Se encontró elevación significativa del ILE a las 72 h. La variable de aumento de los leucocitos y la eosinopenia presente después de las 72 h se relacionó más estrechamente con el empeoramiento del índice SOFA, probablemente debido a la severidad de la sepsis. Se ha demostrado que el ILE puede utilizarse como marcador pronóstico del choque séptico.23
Esto coincide con estudios realizados por Tinoco y otros6 quienes han demostrado que la eosinopenia es un buen marcador de sepsis con una alta sensibilidad y especificidad, en el estudio realizado con 60 pacientes con estado crítico que requirieron apoyo multiorgánico.
Al comparar el puntaje SOFA desde la sepsis al estado de choque la eosinopenia se encontraron diferencias significativas, lo que indica que los pacientes con choque séptico tienen mayor eosinopenia como expresión de la hipoperfusión tisular o insuficiencia orgánica en comparación con el estado de sepsis. Se encontró una elevación significativa del ILE a las 72 h.
La variable de aumento de los leucocitos y la eosinopenia presente después de las 72 h se relacionó más estrechamente con el empeoramiento del índice SOFA, probablemente debido a la severidad de la sepsis. La reducción en el número de eosinófilos es un fenómeno inexplicado, pero puede estar vinculado con la acción de las citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral, reactantes de fase aguda, glucocorticoides y epinefrina.
La eosinopenia, acompañada de la disminución concomitante de CRTH2 (molécula homóloga del receptor expresada en los linfocitos Th2) y CCR3 (receptor de quimiocinas CC tipo 3) se ha observado durante la aparición y mantenimiento del choque séptico.22
La variable de eosinopenia después de las 72 h se relacionó más estrechamente con el empeoramiento de la sepsis de los pacientes, probablemente debido a que refleja un comportamiento dinámico del estado de choque séptico. Se ha demostrado que este biomarcador, durante los primeros siete días puede utilizarse como marcador pronóstico del choque séptico.23
El índice de leucocitos/eosinófilos como factor pronóstico del choque séptico en este estudio mostró una sensibilidad del modelo de 80 % y especificidad de 71 %. El resultado alcanzado coincide con estudios realizados por Hernández y otros23,24,25 que plantean que con un corte de eosinófilos < 60 cel/mm³, se presentó una especificidad de 89,7 % (p < 0,05), se afirmó que los valores con eosinófilos inferiores son los más específicos para la infección.
La curva de ROC representó la sensibilidad frente a la especificidad en esta investigación, donde se muestra el 75 % de la probabilidad que el ILE expresa la severidad de la sepsis en estado de choque y la sensibilidad de 80 % para el diagnóstico del estado de choque séptico provocada por la severidad de la sepsis en el 71 % de la especificidad para confirmar pacientes sin riesgo de complicaciones, donde se discrepa con otros autores.25
Se concluye que el índice de leucocitos/eosinófilos mostró su utilidad como factor de predicción de severidad de la sepsis.
