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Introducción
La influenza humana es una infección respiratoria aguda de continua y amplia propagación mundial. Las estadísticas confirman cada año entre 3 y 5 millones de enfermos y alrededor de 250 mil a 500 mil fallecidos por esta causa, con un mayor porcentaje entre los individuos de mayor riesgo.1) La mayor parte de los fallecimientos ocurren por complicaciones, de ahí que la influenza aparezca muy pocas veces referida en los registros hospitalarios y en los certificados de defunción.2,3) Esto demanda la necesidad de aplicar métodos estadísticos para poder conocer, al menos de manera indirecta, su impacto.
Estas aplicaciones también se han extendido a otros virus como el sincitial respiratorio (VSR),4 el evento pandémico provocado por el A(H1N1)pdm095 y en la actualidad al nuevo coronavirus SARS-CoV-2, causal de la pandemia COVID-19. Las experiencias acumuladas en esta labor han sido objeto de valiosas investigaciones.6,7,8,9
Un factor determinante para aplicar estos procedimientos con efectividad en los países templados es su estacionalidad, bien marcada en el invierno, con alta coincidencia entre las alzas epidémicas de la influenza y la mortalidad.4,10,11,12) En las zonas tropicales su comportamiento estacional es diferente y está menos definido, con circulación viral durante todo el año y tendencias a la bimodalidad, que dificulta la aplicación de las técnicas estadísticas.13,14 Esto provoca, entre otras razones, un déficit en los conocimientos referidos al comportamiento de la influenza en estas regiones.15,16).
Cuba, es una isla tropical situada entre los 74o y los 85o W y los 20 o y 23 o N17) con alrededor de 11,4 millones de habitantes, posee una estadística de salud integral y el Centro Nacional de Influenza (CNI) de Cuba realiza desde 1975 la vigilancia y el diagnóstico de laboratorio de la influenza y otros virus respiratorios, como parte del control y la prevención de las infecciones respiratorias agudas (IRA).18
Dentro de las características de la estacionalidad en el trópico, Cuba tiene particularidades que se evidencian en estudios realizados por González y otros19) y Azzis y otros,20 sobre el comportamiento global de la influenza, quienes le identifican una tendencia a tres alzas epidémicas anuales. Asimismo, Cheng y otros21) cuantifican el impacto de los virus respiratorios en la mortalidad de las Américas y valoran la ausencia de estacionalidad en la mortalidad por influenza y neumonía.
A partir de los datos disponibles y con las experiencias internacionales acumuladas, el presente estudio tiene el objetivo de estimar el impacto histórico de la influenza tipo A y B y los subtipos A(H3N2) y A(H1N1) sobre la mortalidad mediante el ajuste de un modelo de regresión a las condiciones estacionales específicas de Cuba.
Métodos
Se ajustó un modelo de regresión para las 18 temporadas transcurridas desde 1987-1988 hasta 2004-2005, seleccionadas en el momento de iniciarse esta investigación por abarcar un amplio espacio temporal, la consistencia de los datos disponibles y su calidad. La temporada de influenza se definió desde el mes de septiembre hasta agosto del siguiente año.22
Para el estudio de la circulación viral se tomaron los resultados por meses de los 23 956 sueros pares colectados por los Centros Provinciales de Higiene y Epidemiología de todo el país durante la fase aguda y la convaleciente de personas con un diagnóstico clínico de IRA y enviadas al CNI como parte del Programa Nacional para la Vigilancia de las IRA dispuesto por el Ministerio de Salud Pública de Cuba (Minsap).18) Las muestras de sueros se procesaron mediante la técnica de inhibición de la hemaglutinación (IH) por micrométodo,23) para diagnosticar los positivos en influenza A(H3N2), A(H1N1) o al tipo B. A partir de esos resultados se conformaron tres series con sus porcentajes respecto al total de muestras procesadas en cada temporada.
Para expresar la mortalidad se extrajo de la Dirección de Registros Médicos y Estadísticas de Salud, los fallecimientos mensuales por influenza y neumonía, según la Clasificación Internacional de Enfermedades: la 9.ª revisión (ICD-9: 480-487 y 514), entre 1979-1998 y la 10.ª revisión (ICD-10: JO9-J18), a partir del año 1999,24,25) ordenados en dos series: total de fallecidos y personas de 65 años o más.
Las series de la mortalidad y positividad en influenza se estudiaron por sus promedios, la desviación estándar, los límites de confianza para un intervalo del 95 % (IC 95 %) y la mediana, así como sus máximos y mínimos. La correlación por temporada de los tipos/subtipos se estudió mediante el coeficiente de Pearson (IC 95 %).
Ajuste de los modelos
En un primer paso se ajustaron dos modelos de Poisson. Para cada uno se tomó como variable respuesta la mortalidad por influenza y neumonía total y la de personas de 65 años o más, y los porcentajes positivos en los virus de influenza tipos A y B como variables explicatorias (Ecuación 1). Para cada temporada se incluyeron los cinco meses con las proporciones más altas de la positividad total. A esta selección de meses se llegó después de comprobarse las valoraciones sobre el comportamiento de la positividad total a la influenza y de la mortalidad mediante la descomposición estacional.
Donde:
Y |
estimado de los fallecidos, en ambos modelos (total o personas de 65 años o más), según corresponda, para los meses seleccionados. |
B0 |
el coeficiente para el intercepto, |
Ba,b |
los coeficientes determinados por el modelo para la influenza tipo A y tipo B y, |
Xa,b |
los porcentajes de muestras positivas en cada mes, para el tipo A y tipo B. |
Las series de la mortalidad por influenza y neumonía empleadas como entradas se estandarizaron por la población del año 1981 para evitar el efecto de los cambios estructurales de la población en esos años. Los datos de la población se obtuvieron por el estimado para el mes de junio de cada año, según los datos del Censo de Población de la República de Cuba. La mortalidad atribuida al tipo A y al tipo B se calculó mediante la distribución proporcional del total de los fallecidos captados por el modelo, según los valores determinados para cada uno por los coeficientes beta aportados en los resultados del modelo y asumiendo en la otra serie el valor de cero.
Con el objetivo de estimar el impacto de los subtipos A(H3N2) y A(H1N1) se ajustaron otros dos modelos de Poisson, que tomaron como entrada (Y) la mortalidad atribuida al tipo A en los dos primeros (mortalidad total y personas de 65 años o más) y como explicatorias las proporciones de positividades en estos subtipos (Xa y Xb) (Ecuación 2).
Donde:
Y |
estimado de los fallecidos, en ambos modelos (total o personas de 65 años o más), atribuidos a la influenza tipo A según quedaron estimados en el primer paso (Fórmula 1), para los meses seleccionados. |
B0 |
el coeficiente para el intercepto, |
Ba,b |
los coeficientes determinados por el modelo para la influenza subtipos A(H3N2) y A(H3N2), |
Xa,b |
los porcentajes de muestras positivas en cada mes, en influenza subtipos A(H3N2) y A(H3N2). |
Las mortalidades atribuidas a cada subtipo se determinaron a partir de la mortalidad estimada para el tipo A, de forma proporcional a los valores calculados para cada subtipo, según el coeficiente del modelo, cuando se asumía que el otro tomaba valores nulos. Todos los resultados se expresaron en términos de la mortalidad real, aplicando a las magnitudes atribuidas por el modelo el coeficiente determinado por la división de las series estandarizadas entre las originales.
Los datos estadísticos se procesaron con el paquete SPSS V. 20 de IBM Corp., EE. UU. y las hojas de cálculo Excel de Microsoft Corp., EE. UU. como auxiliar. Los resultados se presentan en tablas y figuras.
Resultados
El total de fallecidos por influenza y neumonía fue de 78 525, con una media anual de 4362 casos (rango 2473-6062). Entre las personas de 65 años o más el total de fallecidos fue de 66 858 con una media de 3714 casos por temporada (rango 1959 - 5207) (Tabla 1).
En los 23 956 sueros pares procesados en el CNI durante las 18 temporadas se identificaron 5706 positivos en influenza (23,8 %). Al virus influenza tipo A se identificaron 4503 (18,8 %), 3203 pertenecieron al subtipo A(H3N2), 1300 al A(H1N1); 1203 fueron positivos en tipo B, para un 13,3 %, 5,4 % y 5,0 %, respectivamente. Los tres agentes virales estuvieron presentes en todas las temporadas. El subtipo A(H3N2) predominó en 15 temporadas (83,3 %) (Tabla 2).
Tabla 1 Mortalidad por influenza y neumonía, total y personas de 65 años o más, Cuba, temporadas 1987-1988 hasta la 2004-2005
| Temporada | Total | ≥ 65 años |
|---|---|---|
| 1987-1988 | 3641 | 3038 |
| 1988-1989 | 2473 | 1959 |
| 1989-1990 | 2656 | 2174 |
| 1990-1991 | 3169 | 2669 |
| 1991-1992 | 3532 | 2928 |
| 1992-1993 | 4371 | 3638 |
| 1993-1994 | 4133 | 3407 |
| 1994-1995 | 3963 | 3297 |
| 1995-1996 | 4256 | 3595 |
| 1996-1997 | 4803 | 4116 |
| 1997-1998 | 5030 | 4247 |
| 1998-1999 | 4937 | 4205 |
| 1999-2000 | 5113 | 4398 |
| 2000-2001 | 6062 | 5207 |
| 2001-2002 | 4638 | 4006 |
| 2002-2003 | 4939 | 4310 |
| 2003-2004 | 5147 | 4617 |
| 2004-2005 | 5662 | 5047 |
| Total | 78 525 | 66 858 |
| Media | 4363 | 3714 |
| DE | 957 | 892 |
Fuente: Registros/ Dirección de Registros Médicos y Estadísticas de Salud. La Habana, Cuba.
Tabla 2 Vigilancia de la influenza, Cuba, temporadas 1983-1984 a 2004-2005
a: Porcentajes sobre el total de muestras procesadas.
b: Temporadas de A(H3N2) con prevalencia ≥ 50 % sobre el total de muestras positivas.
Fuente: Registros / Centro Nacional de influenza, Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí” (IPK) y Dirección de Registros Médicos y Estadísticas de Salud. La Habana, Cuba.
Las variaciones intertemporadas de los tipos/subtipos fueron asimétricas (Fig. 1), con niveles de correlación negativos, bajos y significativos entre los subtipos A(H3N2) y A(H1N1) de -0,53 (p < 0,05) y del A(H3N2) con el tipo B de -0,51 (p < 0,05), nulo y sin significación (p = 0,199) entre el A(H1N1) y el tipo B.
Fig. 1 Mortalidad por influenza-neumonía y positividad en influenza, factor estacional, Cuba, temporadas 1987-1988 a 2004-2005.
Las evaluaciones mediante la descomposición estacional de las series de la mortalidad por influenza y neumonía y de la positividad total corroboraron el reducido papel de este factor en el comportamiento anual, a la par que demostraron ausencia de sincronismo entre ambas (Fig. 1), algo también apreciable en el gráfico lineal (Fig. 2).
Fig. 2 Mortalidad influenza y neumonía y porcentaje de muestras positivas a la influenza, por meses, Cuba, temporadas 1987-1988 hasta 2004-2005.
Fallecimientos asociados con la influenza
Entre los 78 525 fallecidos, bajo los códigos de influenza y neumonía, se atribuyeron a la influenza, mediante el modelo de regresión, 7803 casos (media 433,5; DE 100,5; IC 95 % 320,6 - 583,4), con una tasa media de 33,9 por 100 000 personas, el 9,9 % dentro del total de casos. El 56,3 % de estos fallecimientos fueron por el virus A(H3N2) (media 244,0; DE 107,3; IC 95 % 183,3 - 313,7), el 17,6 % por el A(H1N1) (media 76,2; DE 45,1; I.C. 95 % 56,6 - 99,9) y el 26,1 % correspondió al tipo B (media 113,1; DE 71,5; IC 95 % 81,1 - 150,3) (p < 0,001 en todos los coeficientes (Tabla 3). Las temporadas con mayor cantidad de fallecimientos atribuidos por el modelo a la influenza fueron: 1997-1998 (663), 1993-1994 (533), 1988-1989 (530) y la 2002-2003 (509). En las tres primeras el virus predominante y con mayor impacto lo tuvo el A(H3N2) y en la última se alcanzó tal nivel por la acción del A(H1N1) y el Tipo B, con predominio en meses diferentes.
Tabla 3 Mortalidad influenza y neumonía atribuida a la influenza por los modelos de regresión. Cuba, temporadas 1987-1988 a 2004-2005
aEstimados por los límites del modelo para los coeficientes ßeta.
Fuente: Registros/ Centro Nacional de influenza, Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí” (IPK) y Dirección de Registros Médicos y Estadísticas de Salud. La Habana, Cuba.
Entre las personas con 65 años o más, bajo los mismos códigos, el total de fallecidos atribuidos a la influenza ascendió a 6152 (media 341,8; DE 84,8; IC 95 % 270 - 475,5), el 9,2 % del total de los casos notificados a 66 858 con una tasa de 364,9 por 100 000 habitantes. Al subtipo A(H3N2) se atribuyeron 3512 casos (media 195,1; DE 83,0; IC 95 % 154,6 - 264,5), mientras que al subtipo A(H1N1) fueron 1141 casos (media 63,4; DE 39,8; IC 95 % 47,5 - 84,4) y 1498 al tipo B (media 83,2; DE 55,2; IC 95 % 68,3 - 126,5), para una significación estadística de p < 0,001 en todos los coeficientes. Respecto al total de casos atribuidos a la influenza, los tipos/subtipos representaron el 57,1 %, 18,5 % y el 24,3 % para los subtipos A(H3N2), A(H1N1) y el tipo B, respectivamente.
Durante los años investigados, una persona tuvo 3,2 veces más riesgo de morir por una causal dentro del grupo mortalidad influenza y neumonía como consecuencia directa o indirecta del subtipo A(H3N2) que por el A(H1N1) y 2,2 veces más que por el tipo B, cuando se incluyeron todos los grupos de edades.
Discusión
Por primera vez se ajusta en Cuba un modelo estadístico para demostrar la asociación de la circulación de los virus de la influenza con la mortalidad. Los resultados cuantificaron su impacto al atribuir 7803 fallecidos por influenza y neumonía y 6152 entre las personas de 65 años o más. Estos hallazgos tienen especial valor por ser Cuba un país tropical donde la estacionalidad en el comportamiento viral y la mortalidad presentan rasgos poco definidos.19,20,21
Las tasas de mortalidad influenza y neumonía total atribuidas a la influenza en este trabajo (4,0 por 100 000 habitantes) y en las personas de 65 años o más (33,6 por 100 000 habitantes), son coherentes con las obtenidas en Singapur (2,9 y 46,9)13) y con las de Hong Kong (4,1 y 39,3) calculadas mediante una regresión de Poisson.14) La tasa total en Estados Unidos de América, entre 1975 y 1998, descrita por Thompson y otros,4 es similar a la obtenida en este estudio (3,1 por 100 000 habitantes), mientras que en las personas de 65 años o más (22,1 por 100 000 habitantes) es un 34,2 % más baja, pero proporcional a la nuestra, al considerar que la tasa de mortalidad influenza y neumonía de ese país en este grupo de edad, entre 1987 y 1998, fue de un 40 % inferior a la de Cuba.26
La circulación en Cuba de los tres virus durante las 18 temporadas y el predominio casi generalizado del subtipo A(H3N2) coinciden con los datos notificados en otros países.21,27) En trabajos donde se introduce este subtipo como variable explicatoria le otorgan el mayor impacto en la mortalidad, tal como se obtuvo en esta investigación.7,13) De igual forma, elevados y similares coeficientes de variación de los tipos/subtipos detectados se notifican también en Estados Unidos de América,7 Taiwán28y en un grupo de ciudades del sur de China.29Al igual que en otros países, los fallecidos por influenza y neumonía con 65 años o más en Cuba representan más del 85 % del total.1)
El valor del modelo ajustado se evidencia en la contraposición de las condiciones ecológicas de Cuba frente a la bien definida estacionalidad de la influenza y su correspondencia con la mortalidad, propia de los países templados,16 donde, aún con esta condición, se considera difícil cuantificar sus magnitudes relacionales.9,12) Varios aspectos del modelo determinaron esta aproximación a su abordaje.
En primer lugar, se debe subrayar la selección del espacio temporal, por la amplitud, consistencia y coherencia de los datos, a lo que se deben agregar los elevados coeficientes de variación en las series de los tres virus. Lo que se reconoce por su papel decisivo para captar el impacto viral sobre la variable respuesta,13,30 y la selección de la mortalidad influenza y neumonía total y entre las personas con 65 años o más, como respuesta, por la sensibilidad de estas clasificaciones a los cambios en la circulación viral.4,31
La restricción de las ecuaciones fundamentales a nivel de dos covariables, el tipo A y el tipo B es otra acción determinante en los resultados, ya empleada en otras investigaciones.13,32
Con esta estructura se alcanzaron coeficientes beta con niveles de significación muy bajos y la posibilidad de introducir una segunda ecuación (Ecuación 2) con la mortalidad atribuida al tipo A (total y con los fallecidos de 65 años o más) como respuestas y las positividades en A(H3N2) y en A(H1N1) como covariables, que condujeron a la atribución integra de la variable respuesta entre ambas. Un enfoque similar a este se aplica en el estudio desarrollado en Singapur desde 1996 hasta 2003, donde definen la mortalidad atribuida al tipo A y al tipo B con un modelo y a partir del resultado obtenido, investigan los dos subtipos dentro del tipo A.13
Por último y en el mismo sentido, la formulación de los modelos con variables representativas de las prevalencias de tipos y subtipos, sin considerar la posible incidencia de otros factores (humedad, temperatura, entre otras), pudo contribuir a revelar el papel del comportamiento viral, tal como se plantea en otros trabajos de Estados Unidos de América.11,33) El propio objetivo del trabajo y el comportamiento viral y sus impactos asociados a los ciclos anuales determinaron limitaciones importantes del estudio como son la exclusión del virus sincitial respiratorio dentro de las variables explicatorias, la ausencia de otras categorías de la mortalidad y la estratificación por edades.
La correspondencia de los parámetros ajustados en los modelos de esta investigación con la experiencia internacional, los resultados obtenidos y su coherencia con otras investigaciones, permiten considerar como cumplido el propósito inicial. Lo que constituye un “preámbulo” para nuevas investigaciones sobre temporadas más recientes, que incluyan el diagnóstico de la influenza y otros virus respiratorios por métodos moleculares34) y se estimula la aplicación de métodos relacionales para incrementar el conocimiento sobre el evento COVID-19 en curso,35) como se hace en otras regiones del mundo. Este trabajo, al cuantificar el impacto de la influenza sobre la mortalidad durante las alzas epidémicas debe contribuir al reforzamiento de la vigilancia sistemática de esta entidad y subraya la importancia de la vacunación, especialmente entre las personas de 65 años y más.
Se logró estimar el impacto de la influenza sobre la mortalidad mediante el ajuste para Cuba de un modelo estadístico que permitió demostrar la asociación de la circulación de estos virus con la mortalidad en el país, lo que ratifica la necesidad de reforzar la vigilancia, el control y la vacunación contra esta infección viral. Esta técnica puede ser aplicada a otros virus respiratorios y a la actual pandemia por la COVID-19.
