Carta al Editor

Esclarecimiento del mecanismo del síndrome de tormenta de citocinas mediado por la infección por SARS-CoV-2, para mejorar las modalidades terapéuticas de la COVID-19

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¹School of Life Sciences, Department of Molecular and Cell Biology, University of Science and Technology of China, Hefei, China.

² Department of Chemical Sciences, Coal City University, Emene, Enugu State, Nigeria.

³ Department of Biochemistry, University of Nigeria, Nsukka, Enugu State, Nigeria.

El coronavirus de tipo 2 causante del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) ha demostrado patrones de infección (con una tasa de transmisión más rápida) y características clínicas similares en comparación con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV). Es de sumo interés que el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y la lesión pulmonar aguda (ALI) hayan ocurrido tanto en personas infectadas con MERS-CoV como con SARS-CoV, así como en pacientes con la enfermedad por coronavirus -19 (COVID-19).¹ Se han observado citocinas específicas en el desarrollo de la inflamación y también se ha detectado que desempeñan funciones críticas que facilitan la manifestación de las características clínicas mencionadas anteriormente. De acuerdo con informes de estudios anteriores, en pacientes con COVID-19 se produce una tormenta de citosinas. El factor de necrosis tumoral α (TNF-α), la proteína inflamatoria de macrófagos 1A (MIP-1A), la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1), la proteína inducible por IFN-γ 10 (IP10), factor estimulante de colonias de granulocitos (GSCF), interleucina-2 (IL-2), interleucina-7 (IL-7), interleucina-10 (IL-10) e interleucina-17 (IL-17) aumentan significativamente.²⁾ Tras la infección por el SARS-CoV-2, la respuesta inflamatoria desempeña una función antiviral, pero una intensa tormenta de citocinas como resultado de una respuesta desequilibrada podría tener un efecto perjudicial en los pacientes.¹ Por lo tanto, se requiere el empleo de enfoques que supriman eficazmente la tormenta de citocinas para salvar la vida de los pacientes con COVID-19 y prevenir el deterioro de la enfermedad, lo cual es de gran importancia para la reducción de la tasa de mortalidad y el tratamiento de los pacientes con infecciones graves. La aclaración del mecanismo de la tormenta de citocinas inducida por el SARS-CoV-2 puede arrojar más luz sobre las posibles intervenciones terapéuticas para sofocar y prevenir este peligroso proceso.

Actualmente, los estudios relacionados con el SARS-CoV-2 han aclarado los mecanismos básicos por los cuales este virus invade el hospedero, pero la replicación del virus, su liberación y la regulación inmunitaria del hospedero siguen siendo difíciles de explicar.³ Lin et al.⁴ en un estudio reciente identificaron que el marco de lectura abierto 8 (ORF8) del SARS-CoV-2 emulaba con la función de la IL-17 a través de la interacción con el receptor A de interleucina-17 (IL17 RA) del hospedero y luego facilitando la secreción de factores proinflamatorios a través de la activación de la vía de señalización NF-κB. La vía de la IL-17 es una vía de señalización proinflamatoria crucial en mamíferos. La unión de IL-17 provoca una activación del receptor correspondiente, lo que lleva al reclutamiento de ACT1 (Activador 1 de NF-κB) del citoplasma, a través de la expresión similar de los genes del factor de crecimiento de fibroblastos y el dominio de IL-17R (SEFIR). ACT1 envía señales al factor 6 asociado al receptor de TNF (TRAF6) para activar la vía de señalización NF-κB, mejorando así el nivel de expresión de factores proinflamatorios.⁵

El análisis de datos clínicos, según lo publicado por Vaninov,⁶ mostró que los pacientes con COVID-19 grave presentaron una tormenta de citocinas, que condujo a insuficiencia orgánica múltiple y síndrome de dificultad respiratoria aguda.⁶ La tormenta de citocinas consiste en la producción rápida de múltiples citocinas, como la interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-12 (IL-12), interferón-α (IFN-α) y TNF-α. El SDRA causado por la tormenta de citocinas en la etapa tardía de la infección por SARS-CoV-2 es un factor crítico en la transición de la enfermedad leve a grave y también una causa crucial de muerte.⁶ En el tratamiento actual de la COVID-19, los anticuerpos dirigidos a la IL-6 se utilizan principalmente para inhibir la tormenta de citocinas. Sin embargo, la supresión de IL-6 no ha logrado el efecto deseado en el tratamiento clínico.⁷ Como citocina proinflamatoria, se ha informado que la IL-17 está asociada con la tormenta de citocinas, lo que la convierte en un objetivo inmunológico para la prevención del SDRA en la COVID-19. Además de demostrar que el ORF8 del SARS-CoV-2 emula con la función de la IL-17, Lin et al.⁴ encontraron que, la inhibición de la interacción entre el ORF8 del SARS-CoV-2 y el IL17RA por un anticuerpo contra IL17RA fue esencial para el control de la tormenta de citocinas en la infección por SARS-CoV-2.

En conclusión, el COVID-19 desde sus inicios ha traído severos desafíos a la salud global, con millones de personas infectadas en todo el mundo y la existencia de pocas vacunas aprobadas con efecto protector contra la infección viral. Sin embargo, a excepción de cierta comprensión de la glicoproteína transmembrana de la espícula, las funciones de otras proteínas virales aún no se han estudiado exhaustivamente. Descubrir la patogénesis viral desde la perspectiva de la interacción hospedero-virus, como la interacción entre el ORF8 del SARS-CoV-2 y el IL17RA, es un enfoque necesario para el avance de la terapia clínica. Además, considerando los efectos inflamatorios producto de la infección por SARS-CoV-2, los agentes que modulan la respuesta inmune pueden explorarse como alternativas terapéuticas para el manejo de la COVID-19 moderada a crítica.

References/Referencias

1.  Song P, Li W, Xie J, Hou Y, You C. Cytokine storm induced by SARS-CoV-2. Clin Chim Acta. 2020; 509:280-7. doi: https://10.1016/j.cca.2020.06.017.

2.  Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi: https://10.1016/S0140-6736(20)30183-5. Erratum in: Lancet. 2020; 395(10223):496. doi: https://10.1016/S0140-6736(20)30252-X.

3.  Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271-80.e8. doi: https:// 10.1016/j.cell.2020.02.052.

4.  Lin X, Fu B, Yin S, Li Z, Liu H, Zhang H, et al. ORF8 contributes to cytokine storm during SARS-CoV-2 infection by activating IL-17 pathway. iScience. 2021;24(4):102293. doi: https://10.1016/j.isci.2021.102293.

5.  McGeachy MJ, Cua DJ, Gaffen SL. The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity. 2019;50(4):892-906. doi: https://10.1016/j.immuni.2019.03.021.

6.  Vaninov N. In the eye of the COVID-19 cytokine storm. Nat Rev Immunol. 2020;20(5):277. doi: https://10.1038/s41577-020-0305-6.

7.  Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, Resche-Rigon M, Porcher R, Ravaud P, CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of Tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia: A randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2021;181(1):32-40. doi: https://10.1001/jamainternmed.2020.6820. Erratum in: JAMA Intern Med. 2021;181(1):144. Erratum in: JAMA Intern Med. 2021;181(7):1021.

Recibido: 10 de Agosto de 2021; Aprobado: 16 de Septiembre de 2021

Corresponding author: [e-mail]

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BSc Biochemistry Olabisi Onabanjo University, Ago-Iwoye, Nigeria. MSc Molecular Biology, University of Nigeria, Nsukka, Nigeria. Molecular and Cell Biology doctoral scholar, University of Science and Technology of China. Biochemistry lecturer, Coal City Univeristy, Emene, Enugu State, Nigeria.