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Introducción
A pesar de que el hipotiroidismo es una enfermedad frecuente, de diagnóstico y tratamiento simple, puede progresar a la forma más grave de esta dolencia, el coma mixedematoso (CMix). Si biencualquiera de los tipos de hipotiroidismo puede servir de base para el desarrollo de esta complicación, el hipotiroidismo primario, originado por una tiroiditis de Hashimoto, iatrogenia o por consumo de fármacos, entre otras causas, representa el origen más frecuente.1,2,3,4
La descripción inicial del cuadro clínico del CMix, según Rizzo y otros2 (citando a Wartofsky y a Summers) fue realizada por William Ord, del St. Thomas Hospital de Londres en 1879. En 1953, Vincent Summers, un médico inglés del Walton Hospital de Liverpool, utilizó por primera vez el término CMix, a partir de la observación de cuatro casos fatales en pacientes comatosos los cuales presentaron manifestaciones típicas de mixedema.2
El CMix representa la manifestación clínica más severa de un hipotiroidismo infra sustituido o no detectado que se ocasiona por una depleción severa y prolongada de las hormonas tiroideas (HT). Este serio problema de salud es relativamente infrecuente y se desencadena cuando el paciente no recibe el tratamiento correcto y es sometido a la influencia de factores precipitantes capaces de desencadenar dicho cuadro clínico. Aparece con mayor frecuencia en los meses de invierno en pacientes geriátricos y en mujeres. Además posee una elevada letalidad, por lo que constituye una urgencia endocrinológica.2,3,4,5
A pesar de su baja incidencia, la gravedad del cuadro clínico y su alta mortalidad hace del CMix una grave complicación que debemos tener siempre presente. Por esta causa, el objetivo del presente artículo fue describir los elementos básicos para el diagnóstico y manejo terapéutico del CMix en el paciente adulto.
Métodos
Se realizó una búsqueda de la literatura relevante sobre el tema en el primer cuatrimestre de 2021. Se utilizaron buscadores de información científica como Pubmed y Google Académico. La estrategia de búsqueda incluyó los siguientes términos como palabras claves: hipotiroidismo, coma mixedematoso, diagnóstico y tratamiento. Como criterios de elegibilidad se evaluaron artículos de revisión, de investigación y páginas web que, tenían menos de 10 años de publicados, estuvieran en idioma español, portugués o inglés, y que hicieran referencia específicamente al tema de estudio a través del título. Se consideraron como criterios de elección para la presente revisión los artículos que examinaran la problemática del coma mixedematoso a través de cualquier metodología de investigación y que estas provinieran de autores y fuentes confiables, según criterio del autor. Fueron excluidos los artículos que no cumplieron con las condiciones antes señaladas. Esto permitió el estudio de 64 artículos, de los cuales 40 fueron referenciados.
Coma mixedematoso (CMix)
El CMix tiene una incidencia estimada de 0,22 personas/millón/año, con una tasa de mortalidad que históricamente alcanzaba entre el 60 y el 80 % de los casos. En la actualidad es de ±20-25 %, debido a los avances en los tratamientos de terapia intensiva aplicados a esta dolencia. Asimismo, esta complicación se presenta principalmente en mujeres (relación 8:1) y en especial en personas de edad avanzada (hasta en 80 % de los casos).6
Un estudio observacional retrospectivo, utilizando una base de datos de pacientes hospitalizados en Japón con diagnóstico de CMix entre julio de 2010 a marzo de 2013, evidenció que la incidencia estimada (1,08 personas/millón/año) y la mortalidad hospitalaria global fue mayor (29,5 %) a la reportada en nuestra investigación.7 Como otro datos de interés se observó una asociación significativa de la mortalidad con parámetros como una mayor edad y el uso de catecolaminas (con o sin esteroides).7 Resulta comprensible debido a la natural fragilidad propia de esta etapa de la vida y a la coexistencia de comorbilidades que pueden agravar la evolución del CMix.
Elementos a tener en cuenta para su diagnóstico clínico
El CMix se puede producir en personas con un hipotiroidismo conocido y se desencadena a partir de una variedad de enfermedades o condiciones no tiroideas que actúan como factores precipitantes o desencadenantes en personas fisiológicamente incapaces de desarrollar mecanismos de adaptación suficientes para mantener la homeostasis, pues de fondo tienen muchos sistemas comprometidos. La presencia de factores intercurrentes que disminuyen el volumen sanguíneo, que alteren la hematosis y el control ventilatorio o que afecten el sistema nervioso central o la función renal, potencialmente pueden desencadenar el CMix.8
En la actual situación sanitaria derivada de la pandemia por la COVID-19 ha surgido cierta preocupación con respecto a que esta enfermedad se pueda vincular de alguna manera con posibles afectaciones de la glándula tiroides. Trimboli y otros9 identificaron varias consecuencias potenciales de la infección por SARS-CoV2 como la tirotoxicosis, el síndrome de T3 baja y la tiroiditis subaguda. Asimismo, Chen y otros10 advierten que la disfunción tiroidea es común en pacientes con infección por COVID-19.
Algunas enfermedades de la glándula tiroides pueden tener un impacto negativo en la prevención y el control de esta enfermedad y algunos agentes anti-COVID-19 pueden causar daño o afectar su metabolismo. A su vez, este nuevo coronavirus y la enfermedad tiroidea pueden agravar mutuamente la carga de la enfermedad10 y aumentan la mortalidad en enfermedades críticas como el síndrome de dificultad respiratoria aguda, que es una de las principales complicaciones de la COVID-19.11
Recientemente, Dixit y otros12 dieron a conocer el primer caso de CMix en una mujer de 69 años con COVID-19, donde el SARS-CoV-2 pudo haber precipitado el daño multiorgánico y el paro cardíaco que le produjo la muerte.
En la figura 1 se describen los factores precipitantes o desencadenantes más frecuentes.3,5,13,14
De esta forma, el CMix constituye una complicación con diversos grados de intensidad debido a la alteración de todos los órganos y sistemas. Esto facilita el establecimiento de un compromiso hemodinámico y respiratorio grave que afectará la evolución y el pronóstico del sujeto. Provoca un trastorno sistémico generalizado de extrema gravedad, con posibilidad de desenlace fatal de no mediar un alto índice de sospecha acompañado de un diagnóstico precoz y del inicio rápido del tratamiento intensivo. La evolución puede depender de estos factores, además de la edad, la hipotermia persistente e igualmente de las comorbilidades y complicaciones asociadas que pueda tener la persona afectada.2,3,5
No existen criterios de diagnóstico validados a nivel mundial para el CMix. Esto se debe a que el establecimiento de criterios para este grave problema clínico puede ser retador, debido a su rareza y aparición repentina. Por esta razón, hasta el momento no ha sido posible realizar un amplio estudio, prospectivo y bien controlado. No obstante, en países como Japón los criterios de diagnóstico originales anunciados por la Asociación Japonesa de Tiroides a través de internet han sido ampliamente adoptados. En resumen, los criterios incluyen varios elementos como hipotiroidismo, insuficiencia del sistema nervioso central, hipotermia, hipoventilación, insuficiencia circulatoria e hiponatremia. Se propone que el diagnóstico del CMix se base en la combinación de la presentación clínica y las pruebas de laboratorio.7
De manera poco frecuente se puede observar una agitación psicomotriz en estos pacientes con CMix, referido como “locura por mixedema”. Por tanto, desde el punto de vista clínico, el término “coma” es engañoso e incluso la mayoría de los pacientes no se presentan inicialmente en ese estado. Por este motivo, su reconocimiento y su tratamiento son un desafío para el clínico. En estos casos, por regla general el estado mental está deprimido y la progresión típica es a la letargia, que puede evolucionar al estupor y eventualmente al coma, con insuficiencia respiratoria y una hipotermia que puede enmascarar la fiebre de los procesos infecciosos.2,3,5
Para el diagnóstico clínico de esta complicación se deben tener en cuenta varios elementos. Entre estos se destacan la presencia de los factores precipitantes, los síntomas y signos característicos de un hipotiroidismo severo (Tabla 1).15,16,17,18 Se le sumaría el escenario humoral característico específico (hormonal) e inespecífico y los posibles hallazgos dependientes de la enfermedad causante del hipotiroidismo.2,3,5,19
Tabla 1 Cuadro clínico del hipotiroidismo
En el cuadro clínico del CMix a la agudización de los síntomas y signos clásicos de hipotiroidismo se les suma la aparición de una indudable insuficiencia del sistema nervioso central que clínicamente no se manifiesta como un estado comatoso, sino que evoluciona por varios estadios de deterioro neurológico. Entre estos debemos mencionar la desorientación, la obnubilación, la somnolencia hasta llegar a la letargia, l hipotermia severa, la hipoventilación y la insuficiencia circulatoria (con hipotensión).2,3,5,19
Para facilitar el diagnóstico, Popoveniuc y otros20 proponen un sistema de puntuación para el diagnóstico del CMix (escala de puntos) que es útil para el reconocimiento precoz de dicha complicación (Tabla 2). Una puntuación ≥60 en el sistema propuesto es potencialmente diagnóstica, con una sensibilidad del 100 % y una especificidad del 85,71 %, mientras que puntuaciones entre 25 y 59 son sugerentes de riesgo de CMix (pacientes en riesgo) y una puntuación menor torna improbable el diagnóstico.
Chiong y otros21 diseñaron otro sistema de puntuación o herramienta de detección para el diagnóstico del coma mixedematoso utilizando 6 variables. Estas son la frecuencia cardíaca, la temperatura, la escala de coma de Glasgow, el TSH, el T4 libre y los factores precipitantes. Sin embargo, este instrumento tiene una sensibilidad y especificidad menor (80 %) a la descrita por Popoveniuc y otros.20 Asimismo, aunque no es lo más frecuente, el CMix puede ser la forma de presentación del hipotiroidismo en personas sin antecedentes personales o familiares de enfermedad tiroidea alguna.22,23
El síndrome eutiroideo enfermo se caracteriza por una reducción de T3 libre y un aumento de su forma reversa e inactiva (rT3). En esta situación, la TSH puede ser baja o alta, según la etapa de la enfermedad. En pacientes gravemente enfermos, el CMix se puede asociar con dicho síndrome. Puede precipitar una amplia variación en los valores de las HT y puede encubrir un diagnóstico que presenta alta mortalidad si no se reconoce y se trata de manera adecuada.24
Hallazgos de laboratorio en el coma mixedematoso
Cuando existe un CMix, los hallazgos de laboratorio más indiscutibles y que facilitan el diagnostico son:2,15,17,25
1. Exámenes hormonales específicos
-TSH↑ T3 y T4↓ en el hipotiroidismo primario.
-TSH↓ T3 y T4↓ en el hipotiroidismo secundario.
-TSH↓ T3 y T4↓ en el hipotiroidismo terciario.
-TSH no suprimida y T3 y T4↑ en el hipotiroidismo periférico.
El aumento de la TSH (enfermedad primaria) como consecuencia de la disminución de las HT es lo que más frecuente ya que el hipotiroidismo central (secundario o terciario) constituye alrededor del 5 % de todos los casos de CMix.
2. Exámenes generales o inespecíficos
Se puede observar leucopenia, alteraciones en los tiempos de coagulación y sangrado, hipoxemia, hipercapnia, acidosis respiratoria, alteraciones hemo químicas [creatinina elevada por disminución del aclaramiento renal, aumento de transaminasa glutámico oxalacética, de la creatina-fosfocinasa (CPK, por sus siglas en inglés) y de la lactato de hidrogenasa].
Tratamiento integral de una persona con un coma mixedematoso
Ante esta complicación es fundamental actuar rápido y de forma multidimensional, prestando atención a ciertos principios (Tabla 3).2,5,25
Tabla 3 Principales aspectos del tratamiento integral del coma mixedematoso
Igualmente es recomendable tener en cuenta los siguientes aspectos que pueden repercutir en la evolución clínica del paciente:
-El uso de diuréticos en estos pacientes puede enmascarar algunas de las características mixedematosas e igualmente agravar la hiponatremia asociada con el CMix.25)
-Un factor de fondo comúnmente ignorado, y que es necesario tener en cuenta es la interrupción de las HT en pacientes hipotiroideos con enfermedades críticas.25
-El hipotiroidismo grave induce una menor respuesta adrenal al estrés y el reemplazo de HT puede aumentar la depuración de cortisol. Esta medida puede agravar su deficiencia y producir una crisis adrenal.7,33
-Los glucocorticoides deberán administrarse siempre antes del reemplazo tiroideo. De esta manera, la terapia con esteroides puede comenzar y se podrá realizar una evaluación del eje, cuando el paciente esté estable.2,25
Tratamiento de reemplazo con hormonas tiroideas
El coma mixedematoso es una forma potencialmente mortal de hipotiroidismo descompensado que debe tratarse con un reemplazo agresivo de L-tiroxina y otras medidas de apoyo en el entorno hospitalario.26 La falta de ensayos controlados hace que la elección óptima y más eficaz del tipo de preparación de hormona a administrar sea controvertida. La mayoría de los pacientes se pueden tratar con la levotiroxina (LT4) sola, administrada por vía intravenosa (IV) a una dosis de carga, lo cual se considera la terapia tipo en el CMix inducido por hipotiroidismo grave de larga duración.2,18
Una vez que se observa la mejoría clínica y se confirma que la motilidad gastrointestinal es adecuada se retira la terapia IV y se debe continuar con un régimen oral estándar.2 Sin embargo, existen diferentes recomendaciones de cómo llevar a cabo esta importante indicación terapéutica.
La American Thyroid Association27 propone que el reemplazo inicial de la HT en el CMix debe ser con LT4 por vía IV y recomienda administrar una dosis de carga de 200 a 400 μg, con dosis más bajas para pacientes con bajo peso y talla corporal, seniles y con antecedentes de enfermedad coronaria o arritmia. Posteriormente, se puede administrar una dosis de reemplazo diaria de 1,6 μg/kg de peso corporal, reducida al 75 % siempre que se administre por vía IV. A medida que mejora el estado clínico del paciente, la LT4 se puede cambiar a la vía oral en la dosis completa de 1,6 μg/kg/día,27 Este proceder coincide con la opinión del autor.
Mathew y otros28 plantean que la LT4 parenteral puede usarse en una dosis de 300-500 μg como bolo para reemplazar el déficit y saturar los depósitos circulantes de HT. Posteriormente, continuar con la LT4 a una dosis de 50 a 100 μg al día hasta que el estado de conciencia permita pasar a la vía oral.
Wiersinga y otros8 proponen agregar liotironina (LT3) de no haber respuesta con LT4 a las 24-48 h de iniciado el tratamiento. Como recomendación, evitar las dosis iniciales elevadas de HT en ancianos, desnutridos o con enfermedad coronaria o arritmia.25 Este criterio se justifica por la disminución de la conversión de T4 en T3 en estos pacientes, lo cual pudiera apoyar la administración de LT3 por vía IV además de LT4 y así obtener una respuesta clínica más rápida.26
Jonklaas y otros27) sugieren la aplicación de una dosis de carga de 5 a 20 μg, seguida de una dosis de mantenimiento de 2,5 a 10 μg cada 8 h, con dosis más bajas elegidas para pacientes con las precauciones esbozadas con anterioridad. La terapia puede continuar hasta que el paciente recupere la conciencia y los parámetros clínicos hayan mejorado. Algo similar plantea Rajendran y otros29) al proponer que la LT3 se administre inicialmente como un bolo intravenoso de 10 µg, que se repita cada 8-12 h hasta que el paciente pueda tomar dosis orales de mantenimiento de LT4.
No obstante, el uso IV de LT3 es controvertido y se basa en la opinión de expertos, pues se asocia con una mayor frecuencia de eventos cardíacos adversos, por lo que se reserva para pacientes que no mejoran clínicamente con LT4.27,29 Es conveniente recordar que la presentación de la LT4 existe en forma de 100 μg y 500 μg/vial y en el caso de la LT3 es de 10 μg/vial.30
La medición de HT cada uno a dos días es prudente para asegurar una evolución más favorable de los parámetros bioquímicos. Si bien los niveles óptimos de TSH sérica y de HT no están bien definidos en esta circunstancia, el hecho de que la TSH no baje o no mejore los niveles de HT se podría considerar una indicación para aumentar la terapia con LT4 y/o agregar terapia con LT3. La T3 sérica alta podría ser considerado una indicación para disminuir la terapia, dadas las preocupaciones de seguridad que esto implica.27
En Cuba, actualmente no se dispone de LT4 para uso por vía IV de forma comercial.31 Empero, la LT4 por vía enteral es una opción segura y eficaz si se toma en cuenta el ajuste de la dosificación para el tratamiento del CMix, mientras la LT4 intravenoso no está disponible.6
La administración de LT4 por vía enteral debe tomar en cuenta ciertos aspectos. La vía de acceso para el medicamento debe ser a través de una sonda orogástrica, nasogástrica o pospilórica. El ajuste de la dosificación antes referido se justifica por las características de la absorción a través del aparato digestivo que es menor, ya que solo se absorbe entre el 50 y el 80 % de la dosis suministrada. Al poder presentar atonía gástrica, disminuye el tránsito y la absorción, y aumenta el riesgo de aspiración. Por este motivo se sugiere suministrar al paciente una dosis cercana al doble de la recomendada y estar alerta ante las posibles reacciones secundarias a su administración, sobre todo por el riesgo de arritmia.6,7
Se ha señalado que la equivalencia entre la vía IV y la oral es de 0,75 a 1 (200 mcg IV de LT4 es igual a 266 μg de LT4 oral).32 No obstante, según los resultados de Ono y otros7) las variaciones en el tipo y la dosis de reemplazo de la HT (que habitualmente se utilizan) no se asocian con la mortalidad hospitalaria.
En pacientes con CMix, Dutta y otros33 compararon la administración de 500 μg de dosis de carga oral de LT4 con 150 μg de dosis de mantenimiento por vía oral, 200 μg de LT4 por vía IV seguida de 100 μg de LT4 por vía IV hasta que recuperaron sus funciones vitales y pudieron tomar medicamentos orales. Dichos autores refieren que no hallaron diferencias en el resultado entre los diferentes pacientes.
Existen otras recomendaciones para la administración de LT4 por vía enteral en pacientes con CMix. Se plantea la aplicación inicial de dos dosis de 400 μg por vía enteral de LT4 (total de 800 μg). Igualmente se señala que la dosis ponderal inicial puede estar ± entre 10 a 15 μg/kg/día, con posterior ajuste de 100 a 150 μg/día y control de TSH y T4 (total o libre) después de tres semanas de tratamiento.7,13,34 También se sugiere un régimen de LT4 oral en una dosis de carga de 300 a 500 μg, seguida de una disminución gradual durante los siguientes 3-5 días.33) Igualmente se recomiendan LT4 oral, 300 μg de carga inicial en los primeros dos días y continuar con 100 μg/día o a una dosis de remplazo completo (1,6 μg/kg/día).35
En caso de infección por SARS-CoV2 en un paciente con hipotiroidismo que desarrolla una enfermedad respiratoria crítica, y especialmente cuando se requiere ventilación mecánica asistida, no será posible tomar LT4 oral. En estas situaciones, la LT4 inyectable debe administrarse por vía IV, a una dosis equivalente al 70 o al 80 % de la que el paciente recibió por vía oral.36
Predictores de mortalidad
La hipotensión, la bradicardia desde el inicio, la necesidad de ventilación mecánica, la hipotermia que no responde al tratamiento (temperatura <32 °C, que puede llegar hasta 26,6 °C, lo cual es incompatible con la vida), son de mal pronóstico. Asimismo, la sepsis, el uso de sedantes, el bajo grado de conciencia en la escala de Glasgow, un puntaje de Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE-II, por sus siglas en inglés) >20 y Sequential Organ Failure Assessment (SOFA, por sus siglas en inglés) elevados, así como una edad mayor y el uso de altas dosis de LT4, son factores descritos como predictores de mortalidad en esta población.35
Los avances en la terapéutica y el apoyo que se brinda en las salas de terapia intensiva han contribuido a disminuir la mortalidad de esta complicación. No obstante, aún continúa siendo elevada.35,37-39) Se señala que las principales causas de muerte del paciente con CMix son la falla respiratoria, la sepsis y el sangrado gastrointestinal. Por esta razón se insiste en que la realización temprana del diagnóstico y un tratamiento precoz (de soporte y específico) son factores críticos para mejorar la mortalidad en estos pacientes.35,39
Para el diagnóstico del coma mixedematoso en el paciente adulto lo más importante es sospecharlo en aquellas personas que presenten factores precipitantes, acompañados de síntomas y signos de hipotiroidismo severo. Nos referimos a diferentes grados de insuficiencia del sistema nervioso central, a la hipotermia, a la hipoventilación, la insuficiencia circulatoria y a la hiponatremia. También se le sumaría el escenario humoral característico y los posibles hallazgos dependientes de la enfermedad causante del hipotiroidismo. Se debe tratar con un reemplazo agresivo de levotiroxina (vía IV u oral, según posibilidades), unido a otras medidas de apoyo en el entorno hospitalario.
