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Introducción
Las lipodistrofias comprenden un grupo de síndromes caracterizados por una reducción severa del tejido adiposo por falta de diferenciación, pérdida de función o apoptosis prematura.1 De acuerdo a su distribución anatómica pueden ser generalizadas o parciales,2 de etiología congénita y adquirida.3 La prevalencia estimada es de 1,3 a 4,7 casos por millón en todo el mundo.1,4 Uno de los elementos característicos es la asociación con el síndrome metabólico, niveles bajos de leptina y adiponectina, sobre todo en los casos de lipodistrofia generalizadas congénita (CGL). Son las principales causas de morbimortalidad las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades hepáticas, la pancreatitis aguda, la insuficiencia renal y la sepsis.5,6,7
El objetivo de esta investigación se centró en definir los diferentes espectros clínicos y fisiopatológicos del síndrome y su relación con el fenotipo definiendo las estrategias terapéuticas actuales.
Métodos
Se realizó una búsqueda de literatura relevante sobre el tema por medio de buscadores de información científica como Science Direct, EMBASE, LILACS, Redalyc, Pubmed y SciELO. La estrategia de búsqueda incluyó los siguientes términos como palabras clave: lipodistrofia generalizada, leptina, síndrome de Berardinelli Seip y resistencia a la insulina. Se evaluaron artículos de revisión, de investigación y páginas Web que, en general, tenían menos de 10 años de publicación, en idioma español, portugués e inglés, cuyo título tenía una relación específica con el tema de estudio, exceptuando los artículos en que por el aporte requirió la exoneración de este último criterio. Una vez identificados los artículos de interés, se consideraron como criterios de elección para la presente revisión la temática del síndrome de Berardinelli Seip, las manifestaciones clínicas y criterios diagnósticos y el manejo terapéutico de esta patología. Fueron excluidos los artículos que no cumplieron con estas condiciones. Esto permitió el estudio de 50 referencias bibliográficas, de las cuales 30 se citaron en el presente artículo.
Síndrome de Berardinelli-Seip (SBCL)
El síndrome de Berardinelli-Seip (SBCL), fue descrito originalmente por Berardinelli8 y Seip.9 Se trata del subtipo de lipodistrofia más común en la infancia, con un patrón de herencia autosómico recesivo, donde la consanguinidad y la endogamia pueden estar presentes.10,11 Un elemento característico del síndrome es la ausencia casi completa de tejido adiposo corporal, de modo que los pacientes presentan anormalidades en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos.4,7
La prevalencia del síndrome se estima en alrededor de 1:12 000 000 en EE.UU.12 y en Noruega de 1:1,000.000. No obstante, se supone que solo el 25 % de las personas son diagnosticadas, por lo que se desconoce la verdadera prevalencia del síndrome.13 En otros países como Líbano, Portugal, Brasil y Omán se han reportado tasas de 1:200 000, 1:500 000, 1:128 000 y 1:25 000, respectivamente.14 Las estadísticas acerca de esta patología a nivel de Latinoamérica es muy limitada. Siendo así, en Ecuador hasta la fecha no existen reportes sobre esta afección.12
En cuanto a su etiología, se han identificado varias mutaciones genéticas causales, de las cuales las variaciones más comunes son la 1-acilglicerol-3-fosfato O-aciltransferasa 2 (AGPAT2; BSCL tipo 1) y BSCL2 (BSCL tipo 2) que representan el 95 %. Otras menos comunes son la caveolina (CAV1; BSCL tipo 3) y la de proteína asociada a caveolas PTRF (BSCL tipo 4) que corresponden al 5 % restante.12,15
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas del síndrome guardan relación con el fenotipo16 y el subtipo BSCL1, el cual es debido a mutaciones en el gen AGPAT2. Puede tener una presentación inusual, especialmente en recién nacidos y lactantes, los cuales pudieran cursar con retraso del crecimiento, hepatomegalia y trastornos metabólicos,17 quistes en huesos largos después de la pubertad,18 edad ósea avanzada19 y escoliosis.20
El subtipo BSCL2 es causado por mutaciones en el gen BSCL y tiende a ser más grave que el BSCL1. Se caracteriza por una mayor pérdida de grasa, aparición más temprana de diabetes y una incidencia alta de muerte prematura. Además, algunos pacientes pueden tener un inicio prenatal con retraso de crecimiento intrauterino21 y discapacidad intelectual leve debido a que la proteína Seipin se expresa en tejidos en el hígado, el músculo esquelético, los riñones, el páncreas, los testículos, y con alta expresión en el sistema nervioso central. Por su parte, la AGTPA 2 es casi indetectable en el cerebro.10,17
Todas las formas de CGL implican ausencia de grasa metabólica desde el nacimiento,22 respetando áreas como la bucal, la lengua, la palma de la mano, la planta de los pies, el cuero cabelludo, las regiones articulares y las áreas epidurales. Los pacientes desarrollan hipertrigliceridemia severa asociada a episodios de pancreatitis recurrente,23 hepatoesplenomegalia y esteatosis hepática con evolución hacia cirrosis.10 Otro elemento llamativo es la acantosis nigricans de localización en el cuello, la axila, la rodilla y el ingle, de aspecto verrugoso,19 con acrocordones y piel seca.20 Se destaca también la resistencia a la insulina, que generalmente conduce a diabetes en la adolescencia temprana.23 El 25 % de los pacientes presentan signos y síntomas de disfunción ventricular asociados a la presencia de miocardiopatía hipertrófica.22
Estos pacientes se caracterizan por hiperfagia, asociado a un crecimiento lineal acelerado y en consecuencia un aumento de la tasa metabólica y anabólica, las cuales son responsables de los rasgos acromegaloides con manos y pies levemente agrandados, por hipersecreción del factor de crecimiento insulínico 1 (IGF 1) y de organomegalia con infiltración grasa.4
Otras manifestaciones presentes son la macrogenitosomía (agrandamiento de pene, testículo y escroto en varones), (hipertrofia de los labios mayores y clitoromegalia en mujeres)20 y signos de virilización como el hirsutismo. A consecuencia del hiperandrogenismo se presentan niveles bajos de leptina y el aumento de la GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas), LH (hormona luteinizante), y FSH (hormona foliculoestimulante). Se presenta pubertad precoz y síndrome de ovario poliquístico10 con disfunción reproductiva (retardo en la menarca y ciclos menstruales irregulares e hipomenorreico e infertilidad). Las mujeres eventualmente pueden tener embarazos, mientras que en los hombres la fertilidad es normal. En algunos casos se ha reportado angustia psicológica y dolor,24 los cuales afectan la calidad de vida del paciente.
Diagnóstico
La confirmación de la enfermedad a menudo se retrasa debido a la rareza del síndrome y al fracaso de los médicos para reconocer esta enfermedad. En parte debido a su baja prevalencia, frecuente heterogeneidad fenotípica, perjudicial para los pacientes.5
La enfermedad se manifiesta al nacer o durante el primer año de vida y el inicio puede ser repentino o insidioso. El elemento característico es la deficiencia congénita de tejido adiposo subcutáneo (SAT) en las formas generalizadas. Se puede observar una pérdida total o casi total de grasa subcutánea, en contraposición con las formas parciales, en las que se afectan particularmente las extremidades. Se debe evaluar la consanguinidad, pues la presencia en los padres sería casi confirmatoria cuando se asocia con rasgos fenotípicos.21
Criterios diagnósticos
Diagnóstico clínico. El diagnóstico del SBSL requiere la presencia de tres criterios mayores o dos criterios mayores y dos menores (Tabla 1).2,16,19
Tabla 1 Criterios diagnósticos del síndrome de Bernardinelli Seip
Como indicador de sospecha de la enfermedad se debe tener presente la diabetes de debut en la infancia, la falta generalizada de grasa corporal, la hipertrofia muscular extrema, la hipertrigliceridemia, la esteatosis hepática, la hepatoesplenomegalia, la acantosis nigricans y otras características.21,25,26,27
Diagnóstico molecular. Desde el punto de vista genético el síndrome se confirma por el hallazgo de mutaciones en los genes:
- AGPAT2, localizado en el cromosoma 9 (9q34) que codifica para la proteína 1-acilglicerol-3-fosfato O-aciltransferasa [lipodistrofia congénita de Berardinelli-Seip 1 (BSCL1)].
- BSCL2, localizado en el cromosoma 11 (11q13) que codifica para la proteína Seipin [lipodistrofia congénita Berardinelli-Seip 2 (BSCL2)].
- CAV1 localizado en el cromosoma 7 (LCG3), que codifica para la proteína caveolin 1.
- PTRF (LCG4) que codifica para la proteína cavin 1.
No obstante, es necesario señalar que la totalidad de los casos de BSCL no se han podido relacionar con mutaciones en estos loci.2,28) En ocasiones, es necesario realizar la secuenciación del exoma o genoma completo, el cual, acompañado del análisis genómico comparativo con los padres y hermanos no afectados, aumenta la probabilidad de identificar variantes genéticas patogénicas.2
Se resalta la importancia de correlacionar las manifestaciones clínicas con las variantes identificadas de lipodistrofia, lo que direccionaría a la búsqueda de mutaciones ya descritas, y de ser necesario, se procedería a realizar la secuenciación del exoma o genoma completo.
Otros estudios de laboratorio
Como parte del protocolo de seguimiento se recomiendan los siguientes exámenes:21
- Hemograma completo para evaluar y caracterizar la presencia de anemia.
- Concentración sérica de electrolitos, aspartato transferasa (AST), alanina transaminasa (ALT), urea, creatinina, insulina, péptido C, triglicéridos, colesterol y leptina.
- Prueba de tolerancia a la glucosa oral, hemoglobina glucosilada y glucemia.
- Ecografía abdominal y renal.
- Ecocardiograma.
- Estudio radiológico para evaluar edad ósea. (mano izquierda).
- Examen oftalmológico completo. (fondo de ojo, campimetría, agudeza visual, lensometría, retinoscopía, oftalmoscopía, visión de colores, estereopsis, valoración binocular, evaluación de mácula con toma de presión ocular).
Tratamiento
El tratamiento de las lipodistrofias generalizadas debe ser multidisciplinario e involucra el manejo de las complicaciones metabólicas y el apoyo psicológico. Las formas congénitas y adquiridas se caracterizan por la disminución de las concentraciones plasmáticas de leptina.24 Otros estudios señalan la utilidad en la reversión de estos síndromes con la terapia de reemplazo con leptina recombinante. La dosis recomendada de inicio para sujetos con un peso menor o igual a 40 Kg es de 0,06 mg/kg/día, la cual puede aumentar de 0,02 mg/Kg hasta de 0,13 mg/Kg/día en pacientes con más de 40 Kg. La dosis inicial es de 2,5 mg/kg/día y en mujeres de 5 mg/Kg/día. En ambos casos hasta una dosis máxima de 10 mg/Kg/día.29
Un pilar fundamental en el tratamiento de estos pacientes es la restricción de la ingesta total de grasas entre el 20 y el 30 % de la energía alimentaria total. Relacionado con las alteraciones metabólicas para el manejo de la diabetes mellitus, cuando no se logran alcanzar los objetivos glucémicos con agentes orales, está indicada la insulina exógena frente a la resistencia insulínica. Se requieren más de 3 unidades/kg/día de insulina concentrada (U-500). Para mantener la concentración sérica normal de triglicéridos se debe tener en cuenta que el exceso de grasas saturadas e hidratos de carbono pueden favorecer el aumento de la síntesis de triglicéridos e hiperlipidemia. Se recomiendan los fibratos, las estatinas y los ácidos grasos omega-3 en el manejo de la hipertrigliceridemia grave.29,30
Como parte del asesoramiento genético, se debe proporcionar información a las personas afectadas y a los familiares sobre la naturaleza, los modos de herencia y la evaluación del riesgo genético, herramientas importantes a la hora de tomar decisiones médicas y personales. El momento óptimo para determinar el riesgo genético, aclarar el estado del portador y discutir la disponibilidad de pruebas genéticas prenatales y preimplantacionales es antes del embarazo. Es conocido que el síndrome se hereda de forma autosómica recesiva, por tanto, una pareja de individuos sanos portadores tiene una probabilidad del 25 % de tener hijo enfermo, el 25 % de tener hijo sano y un 50 % de tener hijo sano portador, en cada embarazo.21
El síndrome de Berardinelli-Seip es el subtipo de lipodistrofia más común en la infancia, con un patrón de herencia autosómico recesivo. Las manifestaciones clínicas guardan relación con el fenotipo. El subtipo BSCL2 tiende a ser más grave que el BSCL1.
Todas las formas de presentación se caracterizan por la asociación de falta completa de grasa corporal, el síndrome metabólico y la deficiencia de leptina. Las enfermedades cardiovasculares, hepáticas y la pancreatitis aguda son las principales causas de morbimortalidad, lo que requiere un seguimiento regular para su control.
El tratamiento con leptina y la dieta resultan pilares fundamentales en el abordaje integral en estos pacientes. También, se debe considerar el asesoramiento genético para la toma de decisiones de la familia y el paciente.
