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Señor Director:
La metformina es un antidiabético oral que pertenece al grupo farmacológico de las biguanidas, de probada eficacia en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y considerada como el fármaco de primera elección en monoterapia para dicha entidad. Entre sus efectos beneficiosos se destacan: el incremento de la sensibilidad a la insulina, la pérdida de peso, la modificación favorable del perfil lipídico y la mejora del control de la glucemia y la función vascular. Estas acciones están sustentadas por el incremento de la actividad del receptor de insulina dependiente de tirosina cinasa (AMPK).1
El mecanismo exacto por el que la metformina funciona aún no se ha esclarecido totalmente; actúa como un antihiperglucemiante, pero no predispone a hipoglucemia. Se conoce que reduce la producción hepática de glucosa por inhibición de la gluconeogénesis y de glucogenólisis, aumenta la captación de glucosa a nivel muscular y disminuye la absorción de glucosa a nivel del tracto gastrointestinal. En el torrente sanguíneo una vez dentro de la célula, aumenta la glucólisis anaerobia el cual es una de sus principales reacciones indeseables. No hay indicios que la metformina se metabolice, su absorción principalmente ocurre en el intestino delgado a través de los receptores de monoaminas de la membrana plasmática y se excretan sin modificación por el riñón mediante filtración glomerular y transporte activo de Receptores Orgánicos de Cationes - 2 (OCT-2).
La metformina posee una carga positiva por lo cual se acumula en las células y en las mitocondrias debido a los potenciales de membrana. En el interior de las células hepáticas, la metformina induce una inhibición leve de la acción postoxidativa modificando el estado de energía medida, mediante aumento de las proporciones citoplásmicas de ADP: ATP y AMP; estos cambios activan proteína cinasa activada por AMP (AMPK), la relación de ADP- ATP, reduce el índice de producción de glucosa, la activación de la AMPK promueve una mayor acción de la insulina y reduce la tasa de gluconeogénesis y de la glucogenólisis. La metformina reduce la respuesta cíclica del AMP a la estimulación del glucagón en los hepatocitos, lo que ocasiona cambios en la proteína quinasa A, inhibiendo la gluconeogénesis y así reduciendo la producción de glucosa hepática y la hipoglicemia basal.
La activación de AMPK por la metformina tiene acción en múltiples tejidos y órganos; la célula pasa de un estado anabólico a uno catabólico, disminuyendo vías sintéticas de consumo de ATP y restaura el equilibrio energético, inhibe la síntesis de glucosa, lípidos, proteínas y crecimiento celular, estimula la oxidación de ácidos grasos y el consumo de glucosa.
A pesar de todos sus efectos beneficiosos y de ser un medicamento bien tolerado por la mayoría de los pacientes, pueden aparecer algunos efectos adversos sobre todo en el tracto gastrointestinal como: anorexia, náuseas, vómito, diarreas, disgeusia, molestias abdominales, sabor metálico y la acidosis láctica, que es la reacción más grave que puede presentarse, pero el porciento de aparición es muy bajo; en la gestante la incidencia de esta reacción es menor a 0.03 casos por cada 1000 pacientes-año.2,3 Un aspecto importante en la farmacocinética de la misma es que cruza la barrera hemato-placentaria, exponiendo al feto a concentraciones cercanas a las de la circulación materna, logrando acciones similares sobre el metabolismo de los glúcidos en ambos. La metformina, debido a su carga positiva, cruza la membrana mitocondrial de la célula gracias a los transportadores catiónicos; en la gestación estos transportadores se localizan en la placenta, lo que facilita el paso de la misma al feto. Estudios experimentales no han mostrado anomalías congénitas con dosis de metformina que estimulan a la proteína cinasa activada por AMP materno, enzima que más se relaciona con el funcionamiento de la metformina.3
Varios autores contraindican este agente oral en situaciones que predispongan a la acidosis láctica como: insuficiencia respiratoria, cardiaca, hepática y renal grave, en cualquier condición hipóxica, en infecciones severas y en el consumo de alcohol. El texto básico de farmacología Clínica para la formación del médico general, la contraindica además en el embarazo4 y otros autores como Alvin C. Powers, David DAlessio y Florez no hacen alusión a si se puede o no utilizar en la diabetes mellitus gestacional (DMG).2,3,5 Mientras que la guía para el diagnóstico y tratamiento de diabetes gestacional de la Asociación Panamericana para la Salud (ALAD 16) no recomiendan el uso de antidiabéticos orales en el embarazo.6
Sin embargo, existen claras evidencias científicas de los beneficios de la metformina en la DMG avaladas por ensayos clínicos controlados (ECC) como el estudio MiG Metformina in Gestational Diabetes, de Rowan JA y colaboradores7, el cual ha tenido un gran impacto en el manejo de la DMG en diferentes países. Este estudio concluyó que el control de la glicemia fue similar en el grupo tratado con metformina al del grupo que usó insulina, pero el 46% de las pacientes tratadas con metformina tuvieron que aplicarse insulina suplementaria, aunque en dosis considerablemente inferiores. No hubo diferencias significativas en la incidencia de hipoglucemia neonatal e insuficiencia respiratoria. La ganancia de peso materno fue significativamente menor en las mujeres que tomaban metformina comparado con la insulina (0.4 ± 2.9 kg en el grupo de la metformina vs. 2.0 ± 3.3 kg en el grupo de la insulina) p < 0.001. La incidencia de hipoglucemias neonatales severas (<1.6 mmol/L) se redujo en el grupo de la metformina. Además, la aceptabilidad del tratamiento fue mayor en las gestantes tratadas con metformina, a pesar de sus efectos gastrointestinales.
El estudio sirvió de base para la realización posterior de meta-análisis, por ser el de mayor número de pacientes y superioridad, aunque persiste el sesgo en los diferentes criterios diagnósticos utilizados por diferentes estudios incluidos. Estas investigaciones confirman la menor ganancia de peso materno, con el menor riesgo de hipoglicemia neonatal sin diferencias en la tasa de prematurez. En Brasil un ECC de 94 pacientes, no evidenció diferencias significativas en los resultados neonatales, salvo la tasa de hipoglucemia neonatal que fue mayor en el grupo de insulina, sin diferencias en la tasa de prematurez. En cuanto a los resultados maternos se vieron mayores valores de glicemias postprandiales en el grupo de insulina (p=0,02) sin diferencia en el porcentaje de pacientes que lograban el control glicémico en la primera semana de tratamiento. En cuanto a la evidencia analizada en torno a la seguridad fetoneonatal, no hay reporte de reacciones adversas severas ni mayor teratogenicidad. Sin embargo existen algunas inconsistencias como en la tasa de prematurez, que como evidenció Rowan fue mayor en el grupo de insulina (12% versus 7%) mientras que otros estudios muestran una relación inversa; o en la tasa de necesidad de agregado de insulina, que varía entre 10% y 46% según los resultado de dicho autor.8
En Reino Unido, el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia, guías NICE recomiendan la metformina en la diabetes gestacional cuando los niveles de glucosa en sangre no se controlan con la dieta y ejercicio físico durante 1-2 semanas. La Asociación Canadiense de Diabetes considera a la metformina una alternativa a la insulina, o la adiciona al tratamiento con insulina, pues aproximadamente en el 40% de los casos requiere de esta última para lograr un adecuado control glicémico. En contraste la Asociación Americana de Diabetes Mellitus (ADA) sitúa a la insulina en la primera línea de tratamiento para la DMG, a pesar que clasifica a la metformina como categoría B y refiere evidencias de seguridad y eficacia en ensayos controlados.9
En Cuba según el Segundo Consenso Cubano de Diabetes y Embarazo, la metformina se indica en las mujeres con diabetes mellitus (DM) y SOP hasta las 22 semanas, y puede mantenerse durante el embarazo en el caso de las mujeres con DM tipo 2 que la tomaban desde antes de concebir, a la dosis de 1000-2500 mg/día, pero la insulina constituye el medicamento de elección para tratar a una mujer con DMG.10
En nuestros días, la DMG es una condición de gran importancia para la medicina debido a su creciente prevalencia y asociación a complicaciones maternas y perinatales. Existen diversos factores asociados al embarazo como la obesidad, los antecedentes de diabetes y la inactividad física que generan un desbalance entre los cambios fisiológicos y patológicos propios de la DMG, estos confieren una resistencia marcada a la insulina y a la leptina, así como producción de citosinas pro-inflamatorias que dan lugar a complicaciones materno-fetales como pre-eclampsia, cesárea, fetos macrosómicos, trauma relacionado al nacimiento y muerte. La metformina por su buen perfil de seguridad, es considerada primera línea de tratamiento en la diabetes gestacional después de la intervención nutricional en algunos países pues reduce el riesgo de hipoglicemia y la ganancia de peso corporal versus otros tratamientos.1,6
La revisiones de la literatura nos ha permitido comprobar como la metformina ha ido ganando aceptación en la terapéutica, por sus acciones potencialmente favorables en la diabetes gestacional, embarazadas con diabetes tipo II o síndrome de ovario poliquísticos (SOP) e incluso en las embarazadas obesas no diabéticas; y ha pasado de ser un fármaco contraindicado en el embarazo a recomendado.
Se hace necesario retomar el tratamiento farmacológico de la DMG, teniendo en cuenta los criterios de selección de un medicamento (eficacia, seguridad, conveniencia y costo), para hacer un manejo adecuado de la misma y así lograr disminuir los riesgos y complicaciones maternofetales. Es de gran importancia que los profesionales de la salud amplíen sus conocimientos relacionado con la farmacocinética, las nuevas indicaciones clínicas, efectos indeseables y contraindicaciones para insertar su pronto inicio en la terapéutica médica, no sólo con el fin de lograr metas glucémicas óptimas, sino también para reducir la morbimortalidad materno-fetal.
Finalmente, somos del criterio de considerar un reposicionamiento farmacológico para la metformina dentro de la terapéutica de la DMG y otras condiciones obstétricas asociadas como la pre-eclampsia y el SOP, pues existen evidencias que avalan su eficacia y seguridad durante el embarazo. A pesar de los efectos adversos que pudieran presentarse, es un tratamiento de fácil administración, menos costoso, de mayor aceptabilidad por las pacientes, lo que permite una mayor adherencia al tratamiento; puede ser una alternativa válida en el manejo médico de la diabetes gestacional, cuando los estilos de vida saludables no logran el control metabólico; con la finalidad de disminuir las complicaciones materno-fetales. Sugerimos continuar investigando sobre el tema, pues se dispone de pocos estudios sobre la seguridad a largo plazo, además por sus beneficios adicionales potenciales es un fármaco paradigma del siglo XXI.
